La inmunidad humana de por vida depende de APRIL

La primera deficiencia de APRIL se encontró en un paciente adulto con inmunodeficiencia común variable. Realizamos la secuenciación del exoma completo en el paciente y encontramos la mutación de deleción homocigótica en TNFSF13. Según los hallazgos en el paciente con deficiencia de APRIL, APRIL es fundamental para el mantenimiento de por vida de los plasmocitos para producir inmunoglobulinas en humanos. Asumimos que el defecto funcional en las células B debido a la deficiencia de APRIL ocurre en a) la diferenciación de plasmocitos de las células B de memoria/MZ, yb) el mantenimiento de por vida en la médula ósea. Crédito: Universidad de Medicina y Odontología de Tokio

El sistema inmunitario depende de una interacción compleja entre varias células para funcionar correctamente. En un nuevo estudio, investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) descubrieron que la ausencia de la proteína APRIL en humanos da como resultado el subdesarrollo de los plasmocitos productores de anticuerpos que causan la inmunodeficiencia común variable (CVID), una condición que se caracteriza por una mayor susceptibilidad. a las infecciones de los pacientes afectados.

Los plasmacitos, cuya tarea de por vida es seguir produciendo inmunoglobulinas, son un componente clave del sistema inmunitario. Se desarrollan cuando las células B, un tipo de célula inmunitaria, son activadas por las células T y otras células sanguíneas, llamadas células mieloides, y pasan de producir anticuerpos de baja calidad a producir anticuerpos de alta calidad. Debido a que cada plasmocito produce un anticuerpo específico, su desarrollo está estrechamente regulado y, por lo tanto, depende de una interacción compleja entre las células B y las células mieloides. Una proteína que forma parte de este proceso es APRIL (A PRoliferation-Inducing Ligand), que es producida por las células mieloides para inducir el desarrollo de plasmocitos a partir de las células B. ¿Podrían los defectos en APRIL resultar en inmunodeficiencia en humanos? Hasta ahora esto era desconocido.

«Hay innumerables componentes dentro de la compleja maquinaria del sistema inmunitario», dice el autor correspondiente Kohsuke Imai. «La interrupción de uno de ellos puede disminuir gravemente la capacidad del sistema inmunitario para combatir infecciones. El objetivo de nuestro estudio era comprender cómo la deficiencia de APRIL afecta al sistema inmunitario humano».

Para lograr su objetivo, los investigadores secuenció toda la parte del ADN que codifica proteínas de un paciente con CVID y encontró una mutación en el gen que codifica APRIL, lo que resultó en una ausencia de APRIL en la sangre del paciente. Luego de una investigación más detallada de la composición de las células sanguíneas del paciente, los investigadores encontraron que el paciente tenía niveles elevados de células B de la zona marzinal y niveles reducidos de plasmocitos e inmunoglobulinas.

«Estos hallazgos sugieren que una deficiencia de APRIL interrumpe el desarrollo de plasmocitos productores de inmunoglobulina», dice el autor principal Tzu-Wen Yeh. «Nuestro próximo objetivo era determinar si APRIL no solo se correlaciona con la inmunodeficiencia, sino que también la causa».

Los investigadores aislaron células sanguíneas del paciente y las reprogramaron para convertirlas en células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que han la capacidad de producir cualquier célula del cuerpo. Debido a que el paciente tenía una mutación genética en el gen que codifica APRIL, las iPSC también lo tenían. Luego, los investigadores diferenciaron las iPSC en células dendríticas derivadas de monocitos (iPSC-moDC), que inducen la diferenciación de plasmocitos a partir de células B. Cuando las iPSC-moDC derivadas del paciente se cocultivaron con células B de controles sanos, los investigadores encontraron que la diferenciación de plasmocitos estaba alterada, lo que demuestra nuevamente que APRIL desempeña un papel importante en el desarrollo de plasmocitos. Sin embargo, cuando los investigadores agregaron APRIL recombinante al cocultivo, se rescató el desarrollo de plasmocitos, demostrando que la ausencia de APRIL fue la causa de la CVID del paciente.

«Estos son resultados sorprendentes que muestran cómo APRIL tiene una función esencial en el buen funcionamiento del sistema inmunitario», dice Kohsuke Imai. «Nuestros hallazgos brindan nuevos conocimientos sobre el mantenimiento de los plasmocitos y la producción de inmunoglobulina. Hasta donde sabemos, nuestro estudio proporciona el primer informe que muestra que la deficiencia de APRIL está relacionada con la inmunodeficiencia variable común en humanos. La sustitución de APRIL recombinante en la deficiencia de APRIL congénita o adquirida podría incluso ser un nuevo tratamiento potencial para la inmunodeficiencia debida a la hipogammaglobulinemia».

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Células madre pluripotentes inducidas utilizadas para regular la reacción inmunitaria a los tejidos trasplantados Más información: Tzu-Wen Yeh et al, mantenimiento de plasmocitos de por vida dependiente de APRIL y producción de inmunoglobulina en humanos, Revista de Alergia e Inmunología Clínica (2020). DOI: 10.1016/j.jaci.2020.03.025 Información de la revista: Journal of Allergy and Clinical Immunology

Proporcionado por la Universidad Médica y Dental de Tokio Cita: Inmunidad humana de por vida depende de ABRIL (2 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-human-lifelong-immunity-april.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.