Omicron podría haber venido de un ratón, pero ¿qué tipo de ratón?

Crédito: Pixabay/CC0 Dominio público

Investigadores de la Academia de Ciencias de China en Beijing informaron recientemente nuevas e intrigantes evidencias sobre un posible origen en ratones de la variante Omicron . Su artículo, publicado en el servidor de preimpresión de BioRxiv, fue rápidamente recogido y publicado unos días después por el Journal of Genetics and Genomics, y desafía la teoría prevaleciente que afirma que la secuencia de picos polimutantes de Omicron debe haber evolucionado bajo una infección prolongada en un paciente gravemente inmunocomprometido.

Su idea principal es que un ratón podría haber sido infectado de alguna manera con el virus humano mediante una «transferencia zoonótica inversa», con lo cual el virus evolucionó todas o muchas de sus 45 mutaciones nuevas y, posteriormente, se transfirió de nuevo a los humanos. Si bien esta teoría podría explicar por qué Omicron parece tan anómalo cuando se representa en un árbol filogenético contra los sospechosos habituales, existe un problema importante: el homólogo de ratón del receptor ACE2 humano (hACE2), que el virus generalmente usa para ingresar a las células, tiene poca afinidad por la proteína de punta estándar SARS-CoV-2.

De hecho, tan poco, que para estudiar el virus en este animal de investigación preferido, los científicos deben introducir artificialmente hACE2 para crear ratones que muestren dificultad respiratoria significativa tras la infección. Estos ratones transgénicos se fabrican de varias maneras, cada una de las cuales muestra tropismos de tejido únicos, penetrancia y efectos correspondientemente diferentes. Los investigadores han llevado a cabo experimentos en los que la secuencia hACE2 humana se integra en el genoma del huésped y se induce bajo el control de varios promotores diferentes. Los adenovirus también se pueden usar para infectar células y crear plásmidos replicantes que propagan el código hACE2.

Considerando estos asuntos, ¿cómo podría haberse afianzado el virus humano estándar en ratones? Varias cosas son evidentes con respecto a cómo la secuencia de Omicron y las secuelas de la enfermedad difieren de las otras cuatro variantes de caballero. Si bien Omicron parece ser más transmisible, también parece ser menos grave: no parece dirigirse a diferentes clases de células en el pulmón profundo de la misma manera. Estos tipos de células pueden incluir células epiteliales bronquiolares y alveolares, macrófagos alveolares y neumocitos designados de diversas formas. Una posible explicación aquí es que Omicron no se basa en la recepción de ACE2 y la división posterior de TMPRSS para la infección. En cambio, parece preferir la captación endosomal directa y la escisión por enzimas catepsina.

Árbol filogenético de Omicron. Credit Wikipedia

Los autores razonaron que si Omicron, de hecho, evolucionó en un ratón, entonces los detalles específicos de las 45 mutaciones que adquirió allí deberían reflejar esto directamente. En otras palabras, dado que cada organismo tiene diferentes mecanismos de reparación del ADN, abundancia de nucleótidos, preferencias de codones, antecedentes oxidativos y otras tendencias mutacionales, entonces el «espectro molecular» de sus mutaciones debería revelar una firma específica de especie. En la práctica, esta es una tarea difícil. No obstante, los investigadores construyeron razonablemente este espectro utilizando las abundancias relativas de cada una de las 12 posibles sustituciones de pares de bases (es decir, A>C,T o G, C>A,T o G, etc.) durante la evolución de Omicron. , B.1.1.529 de su ancestro más cercano.

Descubrieron que el espectro mutacional molecular de Omicron era significativamente diferente al de todos los demás virus que evolucionaron en pacientes humanos, pero se parecía mucho a los espectros asociados con evolución del virus en células de ratón. Mientras que otros han sugerido recientemente que Omicron podría haberse originado después de una breve incursión en un huésped intermedio como una rata o incluso un ciervo, este estudio es el primero en poner carne real en los huesos de este tipo de zoonótico de dos pasos. Los autores sugieren que las mutaciones observadas, así como las inserciones y eliminaciones, podrían ser consistentes con la evolución en ratones en el transcurso de aproximadamente un año. Sin embargo, estimar tiempos de retraso mutacionales como este es notoriamente difícil y, a menudo, un poco subjetivo.

Varias de estas mutaciones, y los accesorios virales asociados proporcionados por ellas, son bastante curiosos. Por ejemplo, la inserción aún inexplicable de un sitio de escisión de furina en el SARS-CoV-2 ha ganado una arginina clave adicional en Omicron, una modificación que parece mejorar aún más el procesamiento de furina durante el ciclo de vida viral. Sin embargo, una serie de nuevas investigaciones ahora sugiere que desarrollar un sitio de escisión de furina de la nada puede no ser tan difícil como se pensaba anteriormente. Hasta ese momento, se demostró que un murciélago europeo tiene un coronavirus que está a solo una mutación de poseer un sitio de escisión de furina polibásica en la ubicación del pico S1/S2. Otras características de Omicron incluyen el escape de los tratamientos con vacunas y anticuerpos, pero no de las respuestas de las células T. La formación de sincitios por fusión celular desenfrenada, por otro lado, no se observa en Omicron, lo que podría explicar por qué es menos grave.

Si Omicron cambió al mouse, ¿qué tipo de mouse era? Es decir, ¿era un ratón salvaje o un ratón de laboratorio? Si es lo último, ¿un ratón completo o solo células de un ratón? Allá por 2007, los investigadores demostraron que podían adaptar completamente el SARS-CoV-1 humano para infectar fatalmente a ratones y causar estragos respiratorios después de 15 pases del virus a través de animales sucesivos. Ralph Baric y otros recientemente hicieron esto en solo 10 pasajes para SARS-CoV-2. Este tipo de manipulaciones obviamente aceleran varias veces la evolución que ocurriría en un entorno natural. Precisamente por eso se hace. En cultivos celulares, las cosas se pueden hacer aún más rápido. Los mismos tipos de espectros de mutación molecular reveladores estudiados en Omicron como se señaló anteriormente también pueden ser evidentes después de pasar por líneas celulares específicas. En otras palabras, las características de los virus pueden desarrollarse fácilmente en condiciones de cultivo específicas de acuerdo con las necesidades y tendencias de las líneas celulares específicas utilizadas.

Por ejemplo, la infección por variante delta en células Calu-3 (células epiteliales de adenocarcinoma de pulmón humano), que tienen una alta expresión de TMPRSS y favorecen una ruta de infección de la superficie celular, fue cuatro veces mayor que la infección por Omicrón. En las células HEK (células de riñón embrionario humano) optimizadas para la entrada endosomal, por otro lado, la infección de Omicron fue 10 veces mayor que la delta. Cuando se añaden a la mezcla líneas de células transgénicas con híbridos potenciales que expresan receptores de diferentes especies, puede resultar muy difícil saber qué esperar.

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El estudio revela cambios fundamentales en la variante omicron Más información: Changshuo Wei et al, Evidencia de un origen en ratones de la variante Omicron del SARS-CoV-2, Journal of Genetics y Genómica (2021). DOI: 10.1016/j.jgg.2021.12.003

2022 Science X Network

Cita: Omicron podría haber venido de un ratón, pero ¿qué tipo de ratón? (5 de enero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-omicron-mouse-kind.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.