Tratamiento de COVID-19 más eficaz con fármacos inmunomoduladores
Fig. 1. La señalización de IFN a nivel del transcriptoma de sangre completa se correlaciona con un subconjunto de IFN. (A) Gráfica de volcán para el análisis de expresión de ARNm diferencial por estado de COVID-19, ajustado por edad y sexo. La línea discontinua horizontal indica una tasa de descubrimiento falso (FDR) del 10 % para la prueba de Wald binomial negativa; los números arriba de la gráfica indican genes significativos. Los ISG están resaltados en verde. (B) Gráfico de barras de los 10 principales conjuntos de genes Hallmark clasificados según la puntuación de enriquecimiento normalizado absoluto (NES) de GSEA. El color de la barra representa NES; la longitud de la barra representa -log10 (valor q). (C) Puntuaciones de IFN basadas en ARN por estado de COVID-19. Los datos se presentan como un gráfico sinusoidal modificado con un recuadro que indica la mediana y el rango intercuartílico; el número arriba del paréntesis es el valor q para la prueba U de MannWhitney. (D) Mapa de calor clasificado que representa las correlaciones entre las puntuaciones de IFN basadas en ARN y los niveles plasmáticos de IFN. Los valores son coeficientes de correlación de Spearman (rho); los asteriscos indican correlaciones significativas (10% FDR). (E) Gráficos de Sina que comparan la abundancia de los IFN indicados por estado de COVID-19. Los datos se presentan como gráficos sinusoidales modificados con recuadros que indican la mediana y el rango intercuartílico. Los números encima de los corchetes son valores q para las pruebas U de MannWhitney. (F) Gráficos de dispersión que muestran la relación entre la puntuación de IFN basada en ARN y la abundancia de IFN en plasma en pacientes con COVID-19. Los puntos están coloreados por densidad; las líneas azules representan el ajuste del modelo lineal con intervalos de confianza del 95 % en gris. (G) Gráficos de dispersión que muestran la relación entre los niveles de ARNm de ISG y la abundancia plasmática de IFN en pacientes con COVID-19. (H) Mapa de calor que representa el enriquecimiento de los conjuntos de genes Hallmark entre las correlaciones de Spearman entre los niveles de ARNm y los niveles plasmáticos de IFN. Los valores mostrados son NES de GSEA; los asteriscos indican un enriquecimiento significativo (10% FDR); las columnas y las filas se agrupan por agrupación jerárquica. Véase también Apéndice SI, Figs. S1 y S2. ns, no significativo. Crédito: DOI: 10.1073/pnas.2116730119
Un estudio reciente publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences por un equipo de investigadores del campus médico Anschutz de la Universidad de Colorado avanza significativamente en la comprensión de un aspecto clave del sistema inmunitario durante COVID-19: la respuesta del interferón.
Los interferones (IFN) son proteínas de señalización producidas por una célula huésped para activar las defensas antivirales dentro del cuerpo. Si la respuesta inmunitaria, incluida la producción de IFN, no puede eliminar el virus, el sistema inmunitario sigue luchando. Sin embargo, una respuesta inmunitaria prolongada y exacerbada puede causar daño a los órganos e incluso la muerte.
El equipo colaborativo dirigido por Joaquín Espinosa, Ph.D., director ejecutivo del Instituto Linda Crnic para el Síndrome de Down y profesor de la La Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado utilizó muestras de sangre y datos de pacientes hospitalizados con COVID-19 a través de una asociación con UCHealth y Children’s Hospital Colorado. Las muestras se proporcionaron a través del CU COVID Biobank dirigido por Thomas Flaig, MD, vicerrector de investigación en CU Anschutz Medical Campus, y se sometieron a un análisis profundo utilizando las últimas tecnologías ómicas como parte de un esfuerzo multidisciplinario dirigido por Espinosa y Flaig. conocido como el Proyecto COVIDome. Las tecnologías ómicas analizan el genoma, transcriptoma, proteoma y metaboloma de muestras biológicas. Es importante destacar que este gran conjunto de datos está disponible abiertamente a través del portal COVIDome Explorer, una herramienta en línea fácil de usar que ha sido empleada por más de 1500 usuarios en más de 60 países desde su lanzamiento en noviembre de 2020.
El desarrollo de El conjunto de datos de COVIDome se modeló a partir del Proyecto Trisoma Humano (HTP, por sus siglas en inglés) del Instituto Crnic, que se lanzó en 2016. El HTP está coorganizado y financiado por la Fundación Global del Síndrome de Down y es uno de los estudios más grandes del mundo destinado a comprender las condiciones concurrentes del síndrome de Down. En particular, las personas con síndrome de Down tienen un riesgo muy alto de desarrollar COVID-19 grave.
Esta investigación es la primera de su tipo en utilizar un enfoque multiómico profundo para investigar la acción de 12 IFN diferentes en Pacientes con COVID-19. Estos últimos hallazgos se basaron en el trabajo publicado anteriormente del equipo y brindan un nuevo modelo para organizar el curso de la patología de COVID-19.
«Pudimos medir 12 IFN diferentes y rastrear su acción a lo largo del curso de COVID-19 -19 al definir asociaciones con miles de ARN, proteínas, anticuerpos, metabolitos y células inmunitarias medidas en las mismas muestras de sangre. No hay otros conjuntos de datos que hayan comparado tantas mediciones diferentes con 12 IFN diferentes de esta manera», explica el líder el autor del artículo, Matthew Galbraith, Ph.D., profesor asociado de investigación en la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado y director del Programa de Ciencias de la Información en el Instituto Crnic,
Según el coautor Kelly Sullivan , Ph.D., profesor asistente de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado, existen implicaciones claras en los resultados que resuelven las controversias en curso en el campo de la investigación de COVID-19. «Existe un gran debate sobre los efectos protectores frente a los dañinos de los IFN durante la respuesta inmunitaria en la COVID-19. Parte de la controversia se debe a la suposición de que todos los IFN funcionan de manera bastante similar, pero encontramos una especialización masiva en la acción de los IFN, con diferentes Los IFN se asocian con diferentes procesos patológicos en la enfermedad de COVID-19».
«Estos hallazgos tienen implicaciones terapéuticas importantes, porque tanto las terapias a favor como las anti-IFN se han probado en COVID-19, con resultados mixtos. El mensaje clave de este trabajo es que es más complicado, ya que no todos los IFN se crean de la misma manera, y es probable que diferentes IFN modulen diversos aspectos de la respuesta inmunitaria en distintas etapas de COVID-19. Por lo tanto, las estrategias de modulación inmunitaria deben considerar la etapa de enfermedad y los subtipos de IFN que produce el paciente», explica Tell Bennett, MD, coautor del estudio y director del Núcleo de Informática del Instituto de Ciencias Clínicas y Traslacionales de Colorado involucrado en la generación y análisis de datos.
La FDA ha aprobado la autorización de uso de emergencia del fármaco baricitinib para pacientes hospitalizados con COVID-19 grave. Baricitinib es un inhibidor de la quinasa Janus (inhibidor de JAK) que suprime la acción de los IFN y otros procesos inflamatorios. Sin embargo, no está claro qué pacientes se beneficiarían más de esta terapia y por qué la supresión de la respuesta inmunitaria de esta manera suele ser beneficiosa. La Dra. Espinosa cree que los resultados de este estudio son un paso significativo hacia una mejor comprensión de cómo tratar la COVID-19 grave con inhibidores de JAK y otros medicamentos inmunomoduladores.
La coautora Elena Hsieh, MD, que se especializa en alergia e inmunología pediátrica en el Children’s Hospital Colorado y también es miembro del esfuerzo internacional de genética humana COVID, ve los beneficios potenciales de estos hallazgos incluso más allá de las intervenciones terapéuticas. «Creo que esta investigación nos acerca a la identificación de un marcador predictivo sobre quién tiene más riesgo de padecer COVID-19 grave y quién no. Si los médicos pudieran hacer una ‘prueba multi-IFN’ para medir las firmas específicas de IFN a lo largo de el curso de COVID-19, y determinar qué pacientes en qué etapa de su enfermedad se beneficiarían de la terapia pro o anti-IFN, respaldará un enfoque de medicina de precisión para el manejo de COVID-19».
Mientras sigue Se necesitarán estudios mecánicos para definir completamente los impactos de la acción especializada de IFN durante COVID-19, este trabajo proporciona una base sólida para futuras investigaciones hacia una mejor prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas en general.
Explore más
Cómo el portal en línea COVIDome puede acelerar rápidamente la investigación del coronavirus en todo el mundo Más información: Matthew D. Galbraith et al, Specialized interferon action in COVID-19, Proceedings of the National Academy de Ciencias (2022). DOI: 10.1073/pnas.2116730119 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por CU Anschutz Medical Campus Cita: Tratamiento COVID-19 más efectivo con fármacos inmunomoduladores (28 de febrero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-effect-covid-treatment-immune-modulatory.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.