La investigación del cáncer colorrectal revela una vía prometedora para la prevención y el tratamiento
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Un estudio del MUSC Hollings Cancer Center arroja luz sobre mejores formas de prevenir y tratar el cáncer colorrectal, que a menudo se encuentra en etapas avanzadas cuando es mucho más difícil de tratar.
El director e investigador del MUSC Hollings Cancer Center, Raymond DuBois, MD, Ph.D., descubrió la conexión entre una serie de vías, acciones entre moléculas que conducen a un cambio en la célula, lo que mostró cómo las células cancerosas y el sistema inmunitario obrar recíprocamente. Este trabajo, publicado en línea el 2 de febrero en Cancer Prevention Research, proporciona pruebas sólidas de un nuevo enfoque terapéutico para ayudar al sistema inmunitario a combatir el cáncer.
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tipos de cáncer más comunes y la segunda causa principal de muerte por cáncer. Los casos de CCR han ido en aumento entre los jóvenes de los EE. UU., pero los investigadores no están muy seguros de por qué. «El aumento de casos de CRC en personas más jóvenes es un área de preocupación para Carolina del Sur y Hollings. En general, esta región tiene una gran cantidad de personas sedentarias con altas tasas de obesidad y fumadores, que se sabe que promueven el cáncer», dijo DuBois. , quien también es Profesor Universitario Distinguido en la Facultad de Medicina de MUSC.
DuBois dijo que la baja tasa de supervivencia a cinco años es inaceptable para los pacientes con CCR con enfermedad en etapa 4 (avanzada). A pesar de las mejoras prometedoras en los tratamientos contra el cáncer, las inmunoterapias, que ayudan al sistema inmunitario a combatir el cáncer, como los inhibidores de puntos de control, han tenido resultados clínicos decepcionantes en muchos tumores sólidos, incluido el CCR.
Para encontrar opciones más eficaces para los pacientes , los científicos han estudiado varias vías moleculares para encontrar nuevos objetivos farmacológicos. Sin embargo, gran parte de esta investigación se realiza con CCR en etapa tardía, cuando ya hay metástasis o propagación de la enfermedad. «Observar las interacciones entre el cáncer y las células inmunitarias en las primeras etapas del desarrollo del cáncer puede proporcionar más respuestas para el campo. Actualmente, hay muy poca comprensión de lo que sucede en el sistema inmunitario en la etapa premaligna», dijo DuBois.
El verano pasado, DuBois publicó datos que identificaron cómo una determinada mutación o cambio genético permite que los tumores evadan la detección por parte del sistema inmunitario en pacientes con CRC. Esta nueva publicación se basa en esa base y agrega piezas al rompecabezas del «panorama general» que finalmente conducirá a mejores soluciones para los pacientes con cáncer.
Reconstruyendo la evasión inmune en CCR
Cáncer las células pueden prosperar en el cuerpo de una persona cuando se esconden del sistema inmunitario. El sistema inmunitario está diseñado para matar y eliminar las células mutadas: las células T CD8+ citotóxicas matan las células cancerosas y los macrófagos fagocíticos limpian los desechos celulares. Sin embargo, el cáncer a menudo se burla de los intrincados mecanismos del sistema inmunitario. En un viaje a través de las vías de señalización, DuBois y sus colegas reconstruyeron el mecanismo que subyace a la evasión inmunitaria en el CCR temprano.
«Los mecanismos de cómo se regula PD-1 en las células T CD8+ y los macrófagos en el entorno del tumor son todavía poco claro», dijo DuBois. Mediante el uso de modelos de ratón de CRC y técnicas genéticas complejas, el equipo de DuBois y su colaboradora Jessica Lang, Ph.D., de la Universidad de Wisconsin-Madison, identificaron que la vía EP4-PI3K-NFB-PD-1 era responsable de la inmunidad CRC. evasión.
Primero, los investigadores encontraron un papel novedoso de la prostaglandina PGE2 en la evasión inmune tumoral. Las prostaglandinas son moléculas grasas similares a las hormonas que se liberan temprano en respuesta a la inflamación. La PGE2 es la prostaglandina más abundante que se encuentra en los cánceres humanos, incluido el CRC. Además, los niveles altos se asocian con un mal pronóstico.
«Descubrimos que el mediador inflamatorio PGE2 activa la expresión de PD-1 a través de una serie de vías intermediarias. El resultado es que las células T CD8+ y los macrófagos no atacan eficazmente las células cancerosas en desarrollo», dijo DuBois.
Identificación de un nuevo objetivo de tratamiento contra el cáncer
Luego, el equipo de investigación identificó que bloquear la molécula EP4 podría «liberar» el sistema inmunitario sistema y restaurar las funciones de lucha contra el cáncer. «En un modelo de ratón de CRC, encontramos que el bloqueo de EP4 con una nueva clase de inhibidor de receptor restauró la citotoxicidad de las células T CD8+», dijo DuBois. Explicó que interrumpir la vía a través de EP4 redujo los niveles de PD-1 tanto en las células T CD8+ como en los macrófagos, lo que incrementó las funciones de lucha contra el cáncer de las células inmunitarias en los intestinos.
En CRC y otros cánceres , los altos niveles de moléculas específicas, como PD-1, se asocian con una peor supervivencia. Sin embargo, la razón biológica antes no era aparente. «Nuestros datos muestran que la prueba de concepto está ahí y que el efecto negativo de PD-1 se puede revertir», dijo DuBois. En el futuro, puede haber varias opciones para el uso de inhibidores de EP4, incluida su combinación con inhibidores de puntos de control en pacientes con cánceres más avanzados.
Dado que los datos muestran que el bloqueo de EP4 es potencialmente eficaz como tratamiento temprano para CRC, el equipo de investigación planea promover estos hallazgos al observar subconjuntos de las vías y realizar estudios en la enfermedad metastásica. También planean analizar el papel de esta vía y el inhibidor en otros tipos de cáncer.
Prevención del cáncer
Si bien el estudio actual se centró en comprender la vía para el tratamiento del cáncer, el inhibidor EP4 podría también ser perseguido como un agente de prevención del cáncer. «Las personas que tienen un riesgo muy alto de cáncer toman aspirina porque se ha demostrado que retrasa el cáncer. El problema es que la aspirina puede ser mala para el sistema GI. Si las vías del receptor EP4 funcionan como vimos en nuestra investigación, entonces tal vez este enfoque podría usarse en lugar de la aspirina», dijo DuBois.
La prevención del cáncer es un tema central en Hollings, donde, como director, DuBois crea la visión para el futuro del centro. «Estamos realmente interesados en hacer crecer nuestro equipo de prevención del cáncer. Esto incluye la detección del cáncer. Los doctores (Marvella) Ford y (Gerard) Silvestri desempeñan un papel principal en ese trabajo. Encontrar un análisis de sangre para el cáncer con la sensibilidad y la especificidad adecuadas sería increíble. .»
Los objetivos actuales de Hollings también están en línea con la iniciativa Cancer Moonshot recientemente anunciada, cuyo objetivo es reducir la tasa de mortalidad por cáncer en al menos un 50 % durante los próximos 25 años.
Las pautas actuales de detección de CRC recomiendan que la prueba comience a los 45 años de edad. «Los pacientes pueden elegir la colonoscopia, la colonografía por TC o las pruebas de heces», explicó DuBois. «Cualquier prueba es mejor que ninguna prueba, especialmente porque el CCR ahora afecta a personas más jóvenes». Las investigadoras de Hollings, Marvella Ford, Ph.D., y Kristin Wallace, Ph.D., están estudiando este hallazgo preocupante.
Mientras MUSC trabaja para cambiar lo que es posible en la prevención y el tratamiento del cáncer, los líderes han lanzado el programa de investigación de salud comunitaria En Nuestro ADN SC. En asociación con Helix, una empresa líder en genómica de población, el programa tiene como objetivo inscribir a 100 000 participantes en pruebas genéticas para desarrollar una base de datos genética y de investigación segura. DuBois dijo que esta secuenciación nos ayudaría a encontrar a las personas con mayor riesgo de desarrollar cáncer.
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Un nuevo descubrimiento mejora la comprensión del cáncer colorrectal Más información: Jie Wei et al, La vía COX-2-PGE2 promueve la evasión tumoral en los adenomas colorrectales, Investigación para la prevención del cáncer (2022) ). DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-21-0572 Información de la revista: Cancer Prevention Research
Proporcionado por Medical University of South Carolina Cita: La investigación del cáncer colorrectal revela prometedora vía orientable para la prevención y el tratamiento (28 de febrero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-colorrectal-cancer-reveals-pathway-treatment.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.