El descubrimiento apunta a un posible impulsor de la enfermedad de Parkinson
Un equipo de Scripps Research revela detalles sobre cómo la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy se propagan en el cerebro. En las neuronas, la proteína LC3 (verde) y la proteína LAMP1 (roja) se fusionan en autolisomas (amarillo) donde ocurre la autofagia, un mecanismo celular para eliminar proteínas mal plegadas. La prominencia del verde muestra que la autofagia se ha bloqueado en el paso de fusión, lo que permite que las proteínas mal plegadas, como la alfa-sinucelina, se propaguen por todo el cerebro. Crédito: Scripps Research
La enfermedad de Parkinson puede ser impulsada en parte por eventos bioquímicos relacionados con el estrés celular que interrumpen un sistema de limpieza celular clave, lo que conduce a la propagación de agregados de proteínas dañinas en el cerebro, según un nuevo estudio de científicos de Scripps Investigar.
El descubrimiento, publicado en The Journal of Neuroscience en febrero de 2022, ofrece una hipótesis clara y comprobable sobre la progresión de la enfermedad de Parkinson y puede conducir a tratamientos capaces de ralentizarla significativamente o incluso detenerla.
«Creemos que nuestros hallazgos sobre este aparente proceso de conducción de la enfermedad son importantes para desarrollar compuestos que puedan inhibir específicamente el proceso de propagación de la enfermedad en el cerebro», dice el autor principal del estudio, Stuart Lipton, MD, Ph.D., Step Family Endowed Chair, codirector fundador del Centro de Nuevos Medicamentos de Neurodegeneración y profesor en el Departamento de Medicina Molecular de Scripps Research.
La enfermedad de Parkinson afecta aproximadamente a un millón de personas en los Estados Unidos. Se desconoce su desencadenante preciso, pero implica la muerte de neuronas en una secuencia característica a través de regiones clave del cerebro. La destrucción de un pequeño conjunto de neuronas productoras de dopamina en el mesencéfalo provoca el clásico temblor parkinsoniano y otras alteraciones del movimiento. El daño a otras regiones del cerebro da como resultado varios otros signos de enfermedad, incluida la demencia en las últimas etapas de la enfermedad de Parkinson. Un síndrome estrechamente relacionado en el que la demencia ocurre en las primeras etapas del curso de la enfermedad se llama demencia con cuerpos de Lewy (LBD) y afecta a aproximadamente 1,4 millones de personas en los EE. UU.
En ambas enfermedades, las neuronas afectadas contienen agregaciones de proteínas anormales, conocidas como los cuerpos de Lewy, cuyo ingrediente predominante es una proteína llamada alfa-sinucleína. Estudios anteriores han demostrado que los agregados de alfa-sinucleína pueden propagarse de una neurona a otra en la enfermedad de Parkinson y LBD, aparentemente transmitiendo el proceso de la enfermedad a través del cerebro. Pero no está claro cómo se acumulan y propagan de esta manera los agregados de alfa-sinucleína.
Una pista, descubierta por el laboratorio de Lipton y otros en investigaciones anteriores, es que el proceso de la enfermedad de Parkinson/LBD genera nitrógeno altamente reactivo -moléculas que contienen, incluido el óxido nítrico. En principio, estas moléculas reactivas de nitrógeno podrían alterar importantes sistemas celulares, incluidos los sistemas de «mantenimiento» que normalmente mantienen bajo control los agregados de proteínas.
En el nuevo estudio, el equipo de Scripps Research demostró la validez de esta idea al mostrar que un tipo de reacción de la molécula de nitrógeno llamada S-nitrosilación puede afectar una proteína celular importante llamada p62, desencadenando la acumulación y propagación de agregados de alfa-sinucleína.
La proteína p62 normalmente ayuda en la autofagia, un desperdicio- sistema de gestión que ayuda a las células a deshacerse de los agregados de proteínas potencialmente dañinos. Los investigadores encontraron evidencia de que en modelos celulares y animales de la enfermedad de Parkinson, la p62 está nitrosilada en S a niveles anormalmente altos en las neuronas afectadas. Esta alteración de p62 inhibe la autofagia, provocando una acumulación de agregados de alfa-sinucleína. La acumulación de agregados, a su vez, conduce a la secreción de los agregados por parte de las neuronas afectadas, y algunos de estos agregados son captados por las neuronas cercanas.
«El proceso que observamos parece muy similar al que se observa en cerebros con Parkinson y LBD», dice el primer autor del estudio, Chang-Ki Oh, Ph.D., científico del personal en el laboratorio de Lipton.
Los investigadores también analizaron cerebros post mortem de pacientes con LBD, y nuevamente encontraron que los niveles de p62 S-nitrosilada eran anormalmente altos en las áreas afectadas del cerebro, lo que apoya la idea de que este proceso ocurre en humanos.
Lipton y Oh dicen que la S-nitrosilación de proteínas se vuelve más probable en muchas situaciones de estrés celular, incluyendo la presencia de agregados proteicos. Por lo tanto, esta modificación química de p62 podría ser un factor clave en un proceso de autorrefuerzo que no solo estresa las células cerebrales más allá de sus límites, sino que también propaga la fuente de estrés a otras células cerebrales.
El equipo está ahora trabaja para desarrollar compuestos similares a fármacos que inhiban específicamente la S-nitrosilación de p62. Aunque llevaría años desarrollar tales compuestos como posibles fármacos comerciales, podrían, en principio, retrasar el proceso de la enfermedad de Parkinson/LBD o prevenir su mayor propagación en el cerebro después de que comience, dice Lipton.
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El candidato a fármaco en etapa temprana disminuye los déficits en la enfermedad de Parkinson Más información: Chang-ki Oh et al, S-Nitrosylation of p62 Inhibits Autophagic Flux to Promote -Synuclein Secretion and Propagación en la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy, The Journal of Neuroscience (2022). DOI: 10.1523/jneurosci.1508-21.2022 Información de la revista: Journal of Neuroscience
Proporcionado por The Scripps Research Institute Cita: El descubrimiento apunta a un posible impulsor de la enfermedad de Parkinson ( 2022, 23 de febrero) obtenido el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-discovery-driver-parkinson-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.