‘Aguja en un pajar’: la búsqueda de compuestos de medicamentos contra el coronavirus en un laboratorio de bioseguridad belga

El laboratorio de bioseguridad completamente automatizado en KU Leuven en Bélgica estuvo listo para manejar virus de alta patogenicidad a principios de 2020 al igual que el SARS-CoV- 2 surgieron. Crédito: KU Leuven/Layla Aerts

El profesor Johan Neyts, virólogo del Instituto Rega de Investigación Médica en KU Leuven en Bélgica, lidera un equipo que busca medicamentos que puedan ayudarnos en la lucha contra el COVID-19. Su laboratorio es parte de dos proyectos que están analizando millones de compuestos para encontrar algunos que bloqueen la replicación del coronavirus y así eviten que los pacientes se enfermen. Le contó a Horizon por qué esta búsqueda es tan importante y cómo podría mantenernos a salvo de futuras pandemias.

Era septiembre de 2019 y yo estaba hablando en una conferencia internacional en Wuhan, China. En el escenario, expliqué que el mundo no estaba preparado para la próxima pandemia, fue la conferencia clásica que daría sobre algunas de las familias de virus que representan un riesgo. Uno de los que mencioné ese día fueron los coronavirus. Pensando en retrospectiva, nunca podría haber imaginado que solo unos meses después, un coronavirus detectado en Wuhan estaría en el epicentro de una pandemia.

Pero imagínese si en el momento en que se detectó por primera vez el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, los médicos en China hubieran podido dar a sus pacientes algunos medicamentos antivirales potentes y amplios que funcionan contra coronavirus. Los médicos y enfermeras también habrían podido protegerse. Si lo hubieran detectado lo suficientemente temprano y con las medidas de cuarentena, podría haber ralentizado o incluso detenido la propagación del virus.

Nunca podemos saberlo con certeza, pero la situación hoy podría haber sido muy diferente. Y esto es lo que me motiva cada mañana. Si podemos encontrar medicamentos que actúen contra los virus antes de que se conviertan en un problema, podemos convertir incendios forestales globales como el COVID-19 en pequeñas hogueras.

Aquí en el Instituto Rega en KU Leuven en Bélgica, esto es exactamente lo que estamos tratando de hacer. Estamos buscando moléculas que puedan formar la base de medicamentos antivirales potentes que puedan administrarse a pacientes con COVID-19. Lo que estamos buscando son compuestos que interactúen con el virus y bloqueen su replicación.

Pajar

Pero encontrar las moléculas correctas es como buscar una aguja en un pajar. Entonces, estamos involucrados en dos enfoques complementarios para hacer esto. Uno es el proyecto EXSCALATE4CoV, que utiliza inteligencia artificial y supercomputación de alto nivel para predecir qué compuestos podrían bloquear el ciclo de replicación del virus según lo que sabemos sobre la estructura del SARS-CoV-2 y su interacción con proteínas en el exterior de la célula. Nuestros socios en EXSCALATE4CoV usan las supercomputadoras europeas más grandes para buscar a través de una biblioteca química masiva mediante la realización de millones de simulaciones cada segundo para ver si pueden unirse a un sitio objetivo particular en el virus y bloquear su replicación.

Cuando identifica un compuesto que podría funcionar, los químicos lo fabrican y nos lo envían (al Instituto Rega) para que lo analicemos contra el virus infeccioso. Este trabajo se realiza en un laboratorio completamente automatizado que hemos construido llamado Caps-It.

También estamos usando Caps-It para seguir un enfoque más tradicional para el descubrimiento de fármacos en otro proyecto llamado SCORE. Esto está utilizando lo que se llama detección a ciegas, donde se evalúan miles de moléculas para determinar la actividad antiviral contra el virus que crece en las células.

Se necesita bastante capacidad para probar tantas moléculas contra este virus altamente infeccioso en células vivas. Caps-It nos ha permitido ser uno de los pocos laboratorios que están equipados para probar de manera segura una gran cantidad de compuestos contra virus vivos como el SARS-CoV-2.

El Prof. Johan Neyts y su equipo están utilizando inteligencia artificial y detección manual para encontrar moléculas de fármacos que podrían ayudar a combatir el Covid-19. Crédito: KU Leuven / Rob Stevens

Laboratorio de bioseguridad

Caps-It es un laboratorio de pruebas completo sellado dentro de lo que efectivamente es una caja. Todo se hace mediante robótica que maneja el patógeno, agrega reactivos, incuba, prueba y desactiva los materiales infecciosos para que ningún ser humano tenga que entrar en contacto con el virus o entrar. Mi equipo incluso puede operar el sistema mientras está sentado en casa por la noche a través de cámaras web si es necesario.

En un laboratorio de bioseguridad de alto nivel sin cita previa, las salas tienen que estar presurizadas, son caras de operar y ocupan mucho espacio. Los técnicos deben usar trajes protectores y solo pueden trabajar en el interior durante unas pocas horas. Caps-It puede funcionar las 24 horas del día, los siete días de la semana.

Fue diseñado por uno de los miembros sénior de mi equipo hace algunos años, quien tuvo la idea y trabajó con ingenieros especialistas para construirlo e instalarlo. Lo que teníamos en mente era que en una situación de pandemia necesitaríamos probar compuestos día y noche, pero no querríamos que los técnicos de laboratorio hicieran eso con un virus peligroso y altamente patógeno, así que vamos a automatizarlo por completo.

Una vez que se construyó, lo preparamos gradualmente durante los primeros años, primero sin virus y luego con virus de baja patogenicidad. Entonces, justo cuando estábamos listos para aceptar virus de alta patogenicidad, llega el boom del 2020 y llega el COVID-19. Estábamos listos justo a tiempo con la instalación en un punto realmente crucial para realizar una gran cantidad de pruebas de compuestos contra el virus.

El sistema puede probar miles de productos químicos diferentes al mismo tiempo contra un virus. El sistema tiene espacio para incubar hasta 480 placas de ensayo a la vez, cada una con 96 o 384 pocillos (pequeños orificios en los que se pueden colocar el virus, los compuestos de prueba y las células).

Oportunidad

Hasta ahora, hemos realizado cerca de 2 millones de pruebas en compuestos en sistemas basados en células, y cada 30-40 000 compuestos que probamos, en promedio, encontramos lo que llamamos un Golpea el compuesto Una molécula que podría bloquear la replicación del virus solo por casualidad.

Pero eso es solo un punto de partida. Una vez que hemos elegido un nuevo objetivo interesante, tenemos que trabajar con los químicos para optimizarlo y aumentar su potencia y su selectividad. Luego, debemos probarlo en animales, y hemos desarrollado un modelo de infección por SARS-CoV-2 en hámster que nos permite hacerlo.

Por lo tanto, diría que estos dos enfoques, la IA y la detección a ciegas, van de la mano. Ya hemos identificado algunos compuestos que podrían convertirse en tratamientos farmacológicos potenciales para COVID-19 y se muestran prometedores en los modelos de hámster. Algunos son medicamentos antivirales experimentales o medicamentos existentes contra otras cosas. También pudimos demostrar que la hidroxicloroquina, que algunas personas afirmaban que podía tratar el COVID-19, no tenía actividad alguna.

El profesor Neyts y su equipo están buscando compuestos que interactúen con el virus SARS-CoV-2 y bloqueen su replicación. Crédito: KU Leuven / Layla Aerts

El enfoque de IA es una tecnología poderosa y, junto con la detección a ciegas, nos ayuda a identificar el talón de Aquiles del virus. Acelera las cosas.

Paramixovirus

Este (enfoque) no solo será importante en la pandemia actual, sino también para abordar o prevenir futuras pandemias. Hay una serie de familias de virus de las que pueden surgir virus potencialmente altamente contagiosos y peligrosos. Una de esas familias son los Paramixovirus, que incluye el sarampión.

Se necesitaron poco menos de 12 meses para crear vacunas COVID-19 altamente efectivas, lo cual es asombroso. Pero COVID-19 tiene un número de reproducción básico (R0, la cantidad de personas a las que se puede propagar una infección de un caso) de 2-3, mientras que algo como el sarampión tiene un R0 de alrededor de 15. Si tiene un virus como ese que se propaga, tener que esperar 12 meses para una vacuna va a ser demasiado tarde. Hicimos algunos modelos con colegas aquí en Bélgica que mostraron que incluso los medicamentos sin alta potencia contra el COVID-19 serían suficientes para ayudar a mitigar los brotes locales.

Es por eso que necesitamos medicamentos antivirales que puedan retrasar la propagación de las personas infectadas y reducir la gravedad de la enfermedad que contraen. Gastamos billones de dólares en armas y gastos militares, así que seguro que también deberíamos armarnos contra la próxima pandemia.

Necesitamos una póliza de seguro global para los 7.700 millones de habitantes del planeta. Esa es mi misión.

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