Alteraciones bioquímicas reveladas en pacientes con enfermedad de Lesch-Nyhan
Células de fibroblastos de la piel de un paciente de Lesch-Nyhan. Este tipo de células han permitido encontrar la causa de varias enfermedades metabólicas. Crédito: Universitat Autnoma de Barcelona
Un estudio internacional del Instituto de Neurociencias de la UAB (INC-UAB), la Universidad de Emory y el Hospital Universitario La Paz, publicado en PNAS, muestra que los pacientes que padecen Lesch-Nyhan, una enfermedad neurológica rara enfermedad, presentan alteraciones bioquímicas en células de la piel (fibroblastos), orina y líquido cefalorraquídeo. Los investigadores también han descubierto por qué no se habían observado antes estas alteraciones: los altos niveles de ácido fólico (vitamina B9) que se suele utilizar en los cultivos celulares las revierten. Se trata de un descubrimiento clave para avanzar en la investigación de esta enfermedad y su tratamiento, que también puede tener implicaciones en la investigación de otras patologías, especialmente en aquellas en las que se ve afectado el metabolismo de los nucleótidos.
Lesch-Nyhan es una enfermedad genética rara que afecta a uno de cada 380.000 recién nacidos. Los pacientes sufren de sobreproducción de ácido úrico, anemia, problemas neurológicos severos y conducta autolesiva compulsiva. La patología es causada por una deficiencia de HGprt, una enzima que participa en el metabolismo de los nucleótidos de purina. Las purinas regulan muchos procesos biológicos y forman parte de la estructura básica del ADN y el ARN. Pueden sintetizarse en dos rutas metabólicas diferentes: la síntesis de novo, a partir de precursores simples, como los aminoácidos y los derivados del ácido fólico; y el salvage path, un sistema de reciclaje en el que participa HGprt, en el que la célula ahorra energía. Una deficiencia de HGprt provoca la aceleración de la vía de novosíntesis para tratar de compensar el sistema.
Dado que no es factible medir la concentración de nucleótidos en el cerebro de un paciente vivo, los científicos a menudo usan cultivos celulares. Sin embargo, los estudios realizados hasta ahora en células cultivadas de pacientes de Lesch-Nyhan nunca han revelado anomalías en su contenido de nucleótidos. En este trabajo, liderado por José Manuel López del INC-UAB, y en colaboración con HA Jinnah de la Emory University de Atlanta y Rosa Torres del Hospital Universitario La Paz de Madrid, los investigadores demuestran que estas alteraciones no se pueden detectar porque , en la mayoría de los laboratorios, las células se mantienen en medios que tienen niveles de ácido fólico extremadamente más altos que las concentraciones fisiológicas.
«Los medios de cultivo suelen tener 100 veces más ácido fólico que los niveles que se encuentran en la sangre. Esto es para células dividirse y crecer más rápido en una placa de cultivo, pero no reproduce lo que sucede en el organismo», explica José Manuel López.
En este estudio, publicado en PNAS, los investigadores utilizaron niveles fisiológicos de ácido fólico en sus medios de cultivo y observaron dos alteraciones importantes en los fibroblastos de los pacientes. En primer lugar, una acumulación de ZMP, un producto intermedio en la síntesis de nucleótidos de novo que es potencialmente tóxico; y en segundo lugar, una reducción de ATP, el nucleótido de purina más abundante en las células, fundamental para la obtención de energía. Los investigadores también encontraron derivados de ZMP aumentados en la orina y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, concluyendo que las alteraciones detectadas en los fibroblastos también pueden ocurrir en el cerebro y en otros tejidos.
«Presentamos condiciones de cultivo celular que permiten la estudio de los mecanismos implicados en el desarrollo de esta enfermedad. Nuestro estudio también sugiere un posible tratamiento, ya que las alteraciones observadas en los cultivos se revierten con niveles elevados de ácido fólico», afirma José Manuel López.
Según Para los investigadores, el estudio puede tener consecuencias muy relevantes, ya que manipular los niveles de ácido fólico puede ser una estrategia valiosa para estudiar la patogenia de esta rara enfermedad, para la que no existe un tratamiento conocido. El descubrimiento también podría tener implicaciones en la investigación de otras enfermedades en las que altas concentraciones de ácido fólico en el medio de cultivo podrían estar enmascarando alteraciones celulares, como aquellas en las que se ve afectado el metabolismo de los nucleótidos.
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El suplemento prenatal puede aumentar la presión arterial en dosis altas Más información: Jos M. Lpez et al. Los niveles fisiológicos de ácido fólico revelan alteraciones de las purinas en la enfermedad de Lesch-Nyhan, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2020). DOI: 10.1073/pnas.2003475117 Información de la revista: Actas de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universitat Autònoma de Barcelona Cita: Alteraciones bioquímicas reveladas en pacientes con Lesch -Enfermedad de Nyhan (4 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-biochemical-revealed-patients-lesch-nyhan-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.