La comprensión del plegamiento incorrecto de proteínas podría abrir nuevos enfoques para tratar la enfermedad de Parkinson
La inmunohistoquímica para la alfa-sinucleína muestra una tinción positiva (marrón) de un cuerpo de Lewy intraneural en la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson. Crédito: Wikipedia
Los investigadores han descubierto un vínculo entre la estructura de la proteína alfa-sinucleína y su probabilidad de plegarse incorrectamente y agregarse.
Los agregados de alfa-sinucleína son el sello distintivo de los trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson. Sus hallazgos, publicados hoy en Nature Communications, identifican nuevos objetivos terapéuticos potenciales en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
El cerebro humano contiene una proteína llamada alfa-sinucleína (aSyn), que se encuentra principalmente en las puntas de los neuronas en estructuras llamadas terminales presinápticas. En la enfermedad de Parkinson y algunos otros trastornos neurodegenerativos, la proteína aSyn se desestabiliza, se pliega mal y se agrega en fibrillas insolubles, que son un sello distintivo de la enfermedad. Actualmente no entendemos por qué aSyn falla o cómo evitar que lo haga. Esto significa que enfermedades como el Parkinson, que afecta a uno de cada 350 adultos en el Reino Unido, sigue siendo incurable.
«Queríamos entender por qué el aSyn monomérico y soluble, que normalmente es saludable, de repente comienza a plegarse mal», dice el Dr. Amberley Stephens, primera coautora del artículo de investigación, en el Departamento de Ingeniería Química y Biotecnología de la Universidad de Cambridge.
«Comprender estos pasos iniciales en la vía del plegamiento incorrecto significa que podemos identificar nuevos objetivos terapéuticos para tratar aSyn Sin embargo, esto se hace muy difícil porque aSyn no tiene una estructura real, sino que existe como muchas estructuras intermedias o conformaciones que son altamente dinámicas».
Para entender cómo evitar que aSyn se agregue en las neuronas, el Los investigadores tuvieron que investigar qué conformaciones iniciales forma monomérica aSyn cuando es propensa a la agregación en comparación con cuando no es propensa a la agregación y, por lo tanto, sigue siendo monomérica. Los investigadores hicieron deliberadamente que el agregado aSyn fuera más rápido al agregar un ion inductor de agregación conocido, calcio, para investigar estas pequeñas diferencias en la estructura dinámica del monómero.
El equipo utilizó una colección de técnicas analíticas de vanguardia para investigar las diversas interacciones intramoleculares en juego cuando aSyn estaba en un estado propenso a la agregación o no propenso a la agregación.
«En este estudio, utilizamos espectrometría de masas de intercambio de hidrógeno-deuterio, una técnica biofísica poderosa y versátil que puede dar información sobre la estructura y la dinámica de las proteínas, como aSyn. En términos simples, estamos capturando las diferencias en la postura de la proteína en diferentes entornos. Nuestros colaboradores de la Universidad de Exeter han estado trabajando en el desarrollo de instrumentos, de modo que somos capaces de detectar diferencias cada vez más pequeñas entre las poblaciones de proteínas, lo que es particularmente importante para una proteína tan flexible como aSyn», dice Maria Zacharopoulou, primera coautor del artículo de investigación del Departamento de Ingeniería Química y Biotecnología de la Universidad de Cambridge.
Observaron que una región específica llamada N-terminal de aSyn, que se encuentra al comienzo de la secuencia de la proteína, se vuelve más expuesta y la proteína se abre estructuralmente cuando se agrega el ion que induce la agregación, el calcio. Además, la extensión de la exposición se correlacionó con la velocidad a la que se agregó aSyn, mientras que las estructuras más cerradas no se agregaron.
Mediante el uso de espectrometría de masas de intercambio de hidrógeno-deuterio, los investigadores pudieron determinar que las modificaciones en la secuencia de la proteína, o la presencia de mutaciones hereditarias que causan la enfermedad de Parkinson de inicio temprano, conducen a un cambio en las estructuras del monómero dinámico aSyn. Este estudio aporta nuevos conocimientos sobre la enfermedad de Parkinson al principio del proceso, cuando se produce la transición de monómero a agregado.
Los hallazgos podrían conducir a nuevos objetivos terapéuticos, ya que la estabilización de la estructura cerrada de una proteína Syn puede evitar que se agregue. Los próximos pasos incluirán el aislamiento de estructuras propensas a la agregación y no propensas a la agregación específicas del grupo de estructuras monoméricas dinámicas para diseñar terapias para estabilizar o neutralizar el monómero aSyn antes de que comience a plegarse incorrectamente.
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La proteína se muestra prometedora en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson Más información: Amberley D. Stephens et al, La extensión de la exposición N-terminal de la alfa-sinucleína monomérica determina su propensión a la agregación, Nature Comunicaciones (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-16564-3 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad de Cambridge Cita: La comprensión del plegamiento incorrecto de proteínas podría abrir nuevos enfoques para tratar la enfermedad de Parkinson (4 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-insight-protein-misfolding-approaches-parkinson.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.