Análisis de big data encuentra vulnerabilidades clave del cáncer
Crédito: CC0 Dominio público
Miles de mutaciones genéticas diferentes se han implicado en el cáncer, pero un nuevo análisis de casi 10,000 pacientes encontró que, independientemente del origen del cáncer, los tumores podrían estratificarse en sólo 112 subtipos y que, dentro de cada subtipo, las proteínas Master Regulator que controlan el estado transcripcional del cáncer eran prácticamente idénticas, independientemente de las mutaciones genéticas específicas de cada paciente.
El estudio, publicado el 11 de enero en Cell, confirma que los reguladores maestros proporcionan la lógica molecular que integra el efecto de muchas mutaciones diferentes y específicas del paciente para implementar el estado transcripcional de un subtipo de tumor específico, lo que amplía enormemente la fracción de pacientes que pueden responder al mismo tratamiento.
Más específicamente, en lugar de buscar medicamentos dirigidos a genes mutados asociados con subgrupos de pacientes cada vez más pequeños, el nuevo estudio sugiere que una fracción mucho mayor de pacientes puede responder a nuevos medicamentos clases diseñadas para apuntar a las proteínas reguladoras maestras.
El nuevo análisis de miles de tumores de todos los tipos de cáncer también encontró que los programas genéticos clave necesarios para la supervivencia de las células cancerosas están controlados mecánicamente por solo 24 módulos reguladores maestros denominados MR-Blockscada uno que comprende solo un puñado de tales proteínas que trabajan en concierto.
El análisis, que tiene el potencial de optimizar y mejorar el cáncer tr en el futuro, fue dirigido por Andrea Califano, Dr., Cory Abate-Shen, Ph.D., y Mariano Alverez, Ph.D., en el Vagelos College of Physicians and Surgeons de la Universidad de Columbia y en el Herbert Irving Comprehensive Cancer Center.
«En la medicina personalizada actual, tratamos de identificar cuál de las miles de posibles mutaciones genéticas o, peor aún, patrones mutacionales pueden haber desencadenado la enfermedad de un individuo, y luego esperamos tener medicamentos que puedan dirigirse a la actividad de las proteínas relacionadas», dice Califano, profesor Clyde y Helen Wu de Química y Biología de Sistemas y catedrático de biología de sistemas en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia. «Pero en lugar de requerir medicamentos que se dirijan a cada mutación diferente, nuestro estudio sugiere que es posible que solo necesitemos unas pocas docenas de medicamentos diferentes que puedan atacar los MR-Blocks», agrega.
«Identificar el puñado de MR-Blocks que están activos en el cáncer de cada individuo nos guiará en la selección del fármaco o combinación de fármacos más apropiados para tratarlos», dice Califano. Esta hipótesis ya se está probando en una serie de ensayos clínicos, incluso en cáncer de mama, cáncer de páncreas y tumores neuroendocrinos, así como en la Iniciativa de Oncología de Precisión de Columbia, un programa a gran escala que tiene como objetivo evaluar el valor de la genómica, inmunoterapéutica, y tratamientos basados en Master Regulator en 3000 pacientes en ocho tipos de tumores agresivos.
La terapia personalizada beneficia solo a unos pocos pacientes con cáncer
La mayoría de los pacientes con cáncer reciben el mismo tratamiento, que ha sido probado en miles y miles de pacientes. Sin embargo, cuando esas opciones fallan, los pacientes pueden optar por un enfoque personalizado, que consiste en identificar las mutaciones genéticas en el tumor del paciente para guiar la selección de medicamentos que se dirijan a esas mutaciones.
Pero pocos pacientes realmente se benefician de este enfoque, dice Califano, porque la mayoría de los tumores carecen de mutaciones farmacológicas y los pocos que las tienen a menudo no responden o recaen rápidamente después de una respuesta inicial. «Confiar únicamente en la identificación de mutaciones genéticas para guiar el tratamiento personalizado no ha resultado ser el éxito que todos esperábamos. Los estudios a gran escala han demostrado que solo entre el 5 % y el 10 % de los pacientes se benefician y la mayoría de eventualmente progresan a una forma del tumor resistente a los medicamentos. Por lo tanto, se necesitan urgentemente enfoques adicionales», explica. «Por ejemplo, atacar el oncogén BRAF con inhibidores como vemurafinib proporciona una respuesta extraordinaria a corto plazo en pacientes con melanoma con mutaciones en este gen. Sin embargo, la recaída se produce en unos pocos meses, de modo que se observa poco o ningún beneficio de supervivencia general».
Califano y sus colegas se han centrado en un enfoque diferente de la terapia personalizada. Usando metodologías avanzadas basadas en matemáticas y física para modelar sistemas biológicos complicados, como las interacciones moleculares que implementan la lógica biológica de la célula, Califano y su equipo procesan datos de miles de muestras de cáncer para comprender cómo las mutaciones genéticas influyen en la actividad de todos. las proteínas en una célula maligna. De hecho, los genes son importantes solo porque representan el modelo para producir proteínas, mientras que estas últimas son las moléculas que presiden funciones específicas en la célula, incluida la conversión de una célula normal en un tumor.
«Si modelas la célula como un circuito electrónico complejo, se vuelve fácil identificar los componentes específicos donde eventualmente convergen las señales aberrantes que surgen de los genes mutados», dice. «En lugar de las mutaciones individuales, estos componentes representan las vulnerabilidades más universales de la célula cancerosa».
Muchos de estos puntos de convergencia son proteínas que, en última instancia, determinan el destino de la célula, aunque rara vez se ven afectadas por mutaciones. .
Califano llama a estas proteínas, que son necesarias y suficientes para el mantenimiento de las células cancerosas en prácticamente todos los tipos de cáncer, «Reguladores Maestros». «Puede pensar en los reguladores maestros como la abertura estrecha en el fondo de un embudo», dice. «La parte superior del embudo recoge los efectos de todas las mutaciones genéticas relevantes en la célula y las ‘canaliza’ hacia esa estrecha abertura.
«Creemos que será más efectivo y eficiente simplemente tapar el extremo de el embudo, apuntando a uno o más reguladores maestros, que apuntar a todas las proteínas mutadas que lo alimentan».
Bloqueos de reguladores maestros
Aunque se han identificado reguladores maestros en varios cánceres específicos , el nuevo estudio buscó reguladores maestros en 20 tipos diferentes de cáncer, así como cualquier superposición que puedan tener en múltiples tipos de cáncer.
Para lograr este objetivo, el equipo de Califano desarrolló una herramienta computacional llamada Multi-Omics Master -Regulator Analysis (MOMA) para analizar la expresión génica y las alteraciones genéticas en tumores. Usaron MOMA para analizar 9738 muestras de tejido del depósito del Atlas del genoma del cáncer del Instituto Nacional del Cáncer.
El análisis identificó 407 reguladores maestros en los diversos tipos de cáncer y descubrió que estos Están organizados en solo 24 módulos únicos y altamente interconectados, o Master Regulator Blocks (MR-Blocks). Cada MR-Block contiene solo un puñado de reguladores maestros que trabajan en concierto para controlar características particulares del comportamiento de las células cancerosas. Por ejemplo, MR-Block:2, el bloque activado con mayor frecuencia en los cánceres más agresivos, comprende 14 reguladores del crecimiento celular, la reparación del ADN, la división celular y la proliferación celular. Se encontró que la activación de este bloqueo predice malos resultados en muchos tipos diferentes de cáncer. Por el contrario, se descubrió que MR-Block:24 estaba asociado con programas inflamatorios y respuesta inmunitaria y, por lo tanto, era un predictor de buenos resultados en el melanoma.
En promedio, se activaron entre dos y seis MR-Blocks en cada tumor individual.
Dirigirse a MR-Blocks como terapia
El equipo de Califano también demostró que la actividad de MR-Blocks en líneas celulares podría modularse con fármacos, afectando favorablemente el comportamiento celular en varios tipos de cáncer.
Dirigirse a los bloques MR, en lugar de a las proteínas mutadas individuales, promete prevenir potencialmente que las células cancerosas desarrollen resistencia, ya que los bloques MR individuales capturan el efecto de una cantidad extremadamente grande de mutaciones potenciales en su vías ascendentes, que de otro modo conducirían inevitablemente a la resistencia a los medicamentos.
«Hemos demostrado que si se dirige a los MR-Blocks, es muy difícil para la célula sortear el bloqueo», dice Califano. «La célula tendría que reprogramarse a sí misma, y eso es algo que a una célula no le gusta hacer y la mayoría de las veces, aunque con algunas excepciones, por supuesto, conduce a la muerte celular».
Califano prevé que en En el futuro, el cáncer de cada paciente puede descomponerse en sus Bloques MR específicos y tratarse con medicamentos diseñados para atacarlos, ya sea individualmente o en combinación. La buena noticia es que un tumor necesita activar e inactivar de manera aberrante muchos programas genéticos para sobrevivir. Por lo tanto, es probable que incluso apuntar solo a uno de varios MR-Blocks induzca la muerte de las células cancerosas, dice Califano.
Desafortunadamente, aunque ya existe la tecnología para identificar fácilmente qué MR-Blocks están activos en el cáncer de un paciente , se han desarrollado pocos o ningún medicamento específicamente para atacarlos. Como resultado, el laboratorio de Califano desarrolló algoritmos para evaluar la capacidad de los fármacos existentes para inhibir o activar bloqueos MR individuales. Por ejemplo, el estudio muestra que ya existen cuatro medicamentos experimentales y aprobados por la FDA que son capaces de activar MR-Block:14 en el cáncer de próstata, lo que reduce drásticamente la capacidad de la célula para migrar y hacer metástasis. Los medicamentos diseñados específicamente para dirigirse a los reguladores maestros deberían superar a los medicamentos existentes, dice Califano. Como resultado, se están realizando varias colaboraciones para comenzar a desarrollar esta nueva clase de inhibidores a pesar de que, hasta hace muy poco, los reguladores maestros se consideraban proteínas en gran medida «no susceptibles de tratamiento».
«Esto es un nuevo concepto, por lo que ha habido poco desarrollo de tales fármacos», dice Califano. «Pero ya estamos probando fármacos candidatos, y la validación inicial en estudios preclínicos y clínicos ha superado con creces nuestras expectativas».
El estudio se titula «Un panorama regulador maestro modular determina el impacto de Alteraciones genéticas en la identidad transcripcional de las células cancerosas».
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El profesor de Columbia utiliza la ciencia de datos para crear terapias personalizadas contra el cáncer Más información: Evan O. Paull et al. Un panorama regulador maestro modular determina el impacto de las alteraciones genéticas en la identidad transcripcional de las células cancerosas, (2019). DOI: 10.1101/758268 Información del diario: Cell
Proporcionado por el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia Cita: El análisis de big data encuentra las vulnerabilidades clave del cáncer (2021, 11 de enero) recuperado 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-big-analysis-cancer-key-vulnerabilities.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.