Aprovechando el poder de las proteínas en nuestras células para combatir enfermedades
El laboratorio de Gary Kleiger en el campus de la UNLV ha sido un centro de actividad en los últimos años, desempeñando un papel importante en un nuevo ámbito de descubrimiento de fármacos, uno que potencialmente podría proporcionar una solución para los pacientes que se han quedado sin opciones. En la imagen se muestra un complejo proteico vital para la reciente investigación de Kleiger publicada en la revista Nature. Crédito: Lonnie Timmons III/UNLV Photo Services
Durante muchas décadas, los métodos tradicionales de descubrimiento de fármacos han mejorado constantemente para mantener a raya las enfermedades y el cáncer en remisión. Y en su mayor parte, ha funcionado bien.
Pero no ha funcionado a la perfección.
Un laboratorio en el campus de la UNLV ha sido un centro de actividad en los últimos años, desempeñando un papel importante en un nuevo ámbito de descubrimiento de fármacos, uno que podría proporcionar una solución para los pacientes que se han quedado sin opciones.
«Está empezando a llegar al punto en que hemos llevado el descubrimiento de fármacos tradicionales lo más lejos que podemos, y realmente necesitamos algo nuevo», dijo la UNLV. bioquímico Gary Kleiger.
El descubrimiento tradicional de fármacos involucra lo que se llama el enfoque de molécula pequeña. Para atacar una proteína que está causando la enfermedad en una célula cancerosa, por ejemplo, un fármaco tradicional tiene que encontrar esa proteína de una manera muy específica y detener sus actividades.
Sería como llenar el guante de un jugador de béisbol con un montón de cemento.
«El guante le da al jugador de béisbol la capacidad de hacer su trabajo y atrapar una pelota de béisbol», dijo Kleiger. «Pero si tomáramos cemento y llenáramos el bolsillo del guante de béisbol con ese cemento, cerraría efectivamente la capacidad de ese jugador de béisbol para funcionar en el equipo. Eso es lo que hacen las drogas tradicionales».
Hay un gran pero, sin embargo. Hasta este punto, los medicamentos tradicionales solo han tenido la capacidad de atacar proteínas que participan en la enfermedad que también tienen actividades que son susceptibles al enfoque de molécula pequeña o, como el jugador de béisbol, participar activamente en el deporte en el campo.
Estas proteínas constituyen un porcentaje aparentemente pequeño de las proteínas que causan enfermedades en nuestro cuerpo.
Entonces, como se puede imaginar, dijo Kleiger, si bien este modelo ha ayudado a tratar el VIH de manera eficaz y el cáncer, y ayudó a tratar enfermedades cotidianas mediante el uso de antibióticos, tiene algunos contratiempos importantes.
«Las células cancerosas son inteligentes», dijo Kleiger. «Pueden evolucionar muy, muy rápidamente. Por lo tanto, un fármaco podría estar funcionando al principio dirigiéndose a una enzima y diciéndole a esa enzima, ‘deja de hacer tu actividad’, lo que puede detener el crecimiento de las células cancerosas. Esas células cancerosas parecen estar latentes, pero mientras tanto, todavía suceden pequeñas cosas que eventualmente permiten que esas células cancerosas eludan ese medicamento». El resultado es que, para adelantarnos a la capacidad del cáncer para desarrollar resistencia a los medicamentos, debemos poder atacar muchas proteínas adicionales que causan enfermedades y, por lo tanto, limitar el panorama de las proteínas farmacológicas es una seria desventaja.
Puede haber una mejor manera, y una investigación reciente publicada en la revista Nature por Kleiger y su colaboradora, la Dra. Brenda Schulman (Instituto Max Planck de Bioquímica en Munich, Alemania), está ayudando a un consorcio de investigadores académicos y de la industria que están desarrollando este enfoque novedoso.
Un ‘nuevo campo de juego increíble’
El nuevo enfoque utiliza una familia de enzimas humanas llamadas ubiquitina ligasas que existen en las células humanas. Las enzimas son proteínas en las células del cuerpo que aceleran las reacciones químicas que ocurren a nivel celular y que ayudan a su cuerpo a realizar funciones esenciales. Hay aproximadamente 20 000 proteínas conocidas en el cuerpo humano, y quizás entre un 5 y un 10 % son enzimas.
Kleiger se interesó por primera vez en la proteína ubiquitina como becaria postdoctoral en el Instituto de Tecnología de California en la década de 2000. En ese momento, Kleiger escuchó de un investigador que estaba trabajando en lo que entonces ya se consideraba un campo importante pero que aún no había florecido por completo.
«No tenía idea de que el campo era se volverá tan importante. Pensé que sonaba genial y que era algo que quería explorar», dijo.
Ahora, casi 20 años después, Kleiger y sus colegas están ayudando a descubrir cómo funcionan las ligasas de ubiquitina en detalle molecular. Y esto se ha vuelto especialmente importante, considerando que estas enzimas ahora se están empleando en un tipo totalmente nuevo de modalidad de descubrimiento de fármacos.
En lugar de apuntar a las enzimas que tienen un papel activo en la enfermedad, como el jugador de béisbol en el campo, hay podría ser una forma de atacar prácticamente cualquier proteína que tenga un papel en hacer que una persona se enferme. Piense en el gerente de un equipo de béisbol o en el propietario, dijo Kleiger.
«No son parte del equipo en el campo, pero sin embargo pueden tener un papel muy importante para hacer que el equipo de béisbol funcione ,» él dijo. «Si quiero deshacerme de esa proteína, no puedo usar el enfoque tradicional».
Ahí es donde entra en juego la ubiquitina ligasa. En presencia de nuevos medicamentos especiales previstos por primera vez por el posdoctorado de Kleiger mentor, el Dr. Ray Deshaies y su colaborador, el Dr. Craig Crews, la ubiquitina ligasa ahora se dirige a la proteína que causa la enfermedad para apuntar estratégicamente a esa proteína para la degradación, esencialmente matándola.
«La gente cree en esta nueva modalidad, esta nueva terapia tanto que cada compañía farmacéutica importante se encuentra ahora en varias etapas de desarrollo», dijo Kleiger. De hecho, un ensayo clínico de fase dos dirigido por la compañía farmacéutica Arvinas ya está probando el enfoque en pacientes para el tratamiento del cáncer de próstata. «Esto sería como el equivalente a entrar en una jaula de bateo para la modalidad anterior, a estar ahora dentro del Allegiant Stadium, este es un nuevo campo de juego increíble».
Por qué está sucediendo ahora
Para hacer este trabajo de manera efectiva, los científicos necesitaban comprender la biología de las ligasas de ubiquitina, un trabajo que ha estado ocurriendo durante menos de 30 años, que es poco tiempo en el gran esquema de la ciencia y el descubrimiento, dijo Kleiger. Y en ese tiempo, la tecnología se ha vuelto más nítida y eficiente.
Tan eficiente que, por primera vez, los colaboradores de Kleiger están utilizando nuevos microscopios crioelectrónicos de última generación para poder tomar imágenes de cómo se ven las ligasas de ubiquitina cuando están en funcionamiento.
«Por primera vez, nos permite ver realmente cómo funcionan, lo que tendrá un gran impacto en la industria farmacéutica». capacidad de la industria para crear nuevas terapias con medicamentos», dijo Kleiger. «Es realmente un momento de cambio radical».
El microscopio puede fotografiar estas enzimas, y en su laboratorio en el campus de la UNLV, Kleiger y sus colaboradores usan las fotografías para formular hipótesis sobre cómo funcionan las enzimas. Luego mide la actividad de las enzimas ‘mutadas’ que ahora deberían ser defectuosas en sus actividades si su hipótesis es correcta.
El trabajo sería similar a una sociedad de 50,000 años de antigüedad a la que se le presenta una imagen de una bicicleta. , y se les pidió que explicaran cómo funciona.
«Podrían plantear la hipótesis de que es una bicicleta y que la usaría para viajar del punto A al punto B, o si hubiera un carrito adjunto, lo haría usarlo para transportar cosas», dijo Kleiger. «Entonces tendrías que probar esa hipótesis, y eso es lo que hacemos en la UNLV».
Kleiger examina la imagen y, si fuera la bicicleta, descubre que una marcha en la bicicleta es muy importante para su capacidad operativa.
«Si tuviera que doblar ese engranaje, ahora la bicicleta no va a funcionar, la cadena simplemente se caerá», dijo Kleiger. «Podemos hacer eso a nivel molecular con las enzimas».
Su trabajo, en colaboración con colegas del Instituto Max Planck de Bioquímica y publicado en la revista Nature, tiene implicaciones sobre cómo se tratarán las enfermedades. en el futuro, y podría ser especialmente un salvavidas para aquellos que padecen enfermedades más allá del cáncer, como las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, el lupus o la esclerosis múltiple.
«Estas son enfermedades que millones de personas en todo el mundo, así que esa es una de las razones por las que esta es una gran noticia», dijo Kleiger. «Por primera vez, estamos viendo imágenes de resolución atómica de la ubiquitina ligasa en acción, y eso, sin duda, será sinérgico con las compañías farmacéuticas que están creando medicamentos que aprovechan el poder de la ubiquitina ligasa. Realmente podría cambiar las reglas del juego. .»
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Cómo la maquinaria celular etiqueta las proteínas para su degradación Más información: Daniel Horn-Ghetko et al, Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCFRBR E3E3 super-assembly, Nature ( 2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03197-9 Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de Nevada, Las Vegas Cita: Aprovechando el poder de las proteínas en nuestro células para combatir enfermedades (25 de febrero de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-harnessing-power-proteins-cells-combat.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.