Apuntar a una proteína humana puede detener el virus del Ébola
Micrografía electrónica de barrido del virus del Ébola brotando de la superficie de una célula Vero (línea de células epiteliales de riñón de mono verde africano). Crédito: NIAID
Para tratar las infecciones por el virus del Ébola, los investigadores están observando de cerca una pieza clave del virus: la polimerasa
La polimerasa es una proteína viral que dirige la forma en que el virus del Ébola replica su genoma a medida que infecta a nuevos huéspedes. Los medicamentos que se dirigen a la polimerasa podrían potencialmente tratar las infecciones por el virus del Ébola y salvar vidas.
Ahora, los científicos del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI) y Scripps Research han encontrado una estrategia prometedora para detener la polimerasa del virus del Ébola. Los investigadores descubrieron que la polimerasa del virus del Ébola secuestra una proteína celular llamada GSPT1. Su investigación revela que un fármaco experimental que se dirige a GSPT1 para su degradación también puede detener la infección por el virus del Ébola en células humanas.
«Para atacar el virus, necesitamos saber qué herramientas utiliza», dice el presidente y director ejecutivo de LJI. Erica Ollmann Saphire, Ph.D., quien codirigió el estudio Cell Reports con el profesor de investigación de Scripps, Juan Carlos De La Torre, Ph.D., y el profesor de la rama médica de la Universidad de Texas (UTMB), Alexander Bukreyev, Ph.D.
Los problemas con la polimerasa del Ébola
Muchos virus codifican su propia polimerasa. De hecho, las terapias antivirales diseñadas para tratar virus como la hepatitis C (Sofosbuvir/SOVALDI) funcionan bloqueando la polimerasa viral.
Pero atacar la polimerasa del virus del Ébola ha resultado difícil. En 2018, los investigadores probaron un candidato antiviral de amplio espectro llamado remdesivir/VEKLURY, que actúa como señuelo de nucleótidos para incorporarse al genoma del ARN viral y detener la polimerasa viral. Desafortunadamente, en un ensayo clínico de fase 3, el tratamiento con remdesivir no marcó una diferencia en la mortalidad de los pacientes con enfermedad por el virus del Ébola.
El principal desafío en el desarrollo de medicamentos directamente contra la polimerasa del virus del Ébola es que los científicos no han resuelto su problema. estructura atomica. Sin esta información, los investigadores no pueden avanzar con el diseño de fármacos basado en la estructura.
Para el nuevo estudio, Fang y sus colegas probaron una nueva estrategia. En lugar de apuntar directamente a la polimerasa del ébola, los investigadores apuntaron a las proteínas celulares críticas para que funcione la polimerasa viral.
«Estábamos tratando de identificar la población de proteínas celulares que interactúan con esta maquinaria esencial codificada por el virus, «, dice Fang.
Capturando la polimerasa en el acto
El equipo descubrió que la polimerasa tiene éxito esperando su momento en las células huésped.
Al comienzo de la infección, parece que las proteínas celulares del huésped están en modo de defensa contra la polimerasa del virus del Ébola y el material genético viral. «Esto presenta obstáculos adicionales para la polimerasa», dice Fang. «La polimerasa navega a través de este complejo entorno intracelular hostil mientras se enfoca en su tarea principal: hacer abundantes copias de los genomas virales y los ARNm».
El equipo encontró dos proteínas celulares, llamadas GSPT1 y UPF1, que interactúan con polimerasa del virus del Ébola y restringir el virus del Ébola en las primeras etapas de la infección. El sistema inmunológico está contraatacando.
Pero luego viene el giro de la trama. Más adelante en la infección, la polimerasa del virus del Ébola se afianza en las células secuestrando un subconjunto de proteínas celulares de la línea de defensa antiviral del huésped para promover la replicación viral. «Para nuestra sorpresa, el virus del Ébola puede subvertir la restricción del huésped impuesta por GSPT1 y UPF1», dice Fang.
Los investigadores descubrieron que la polimerasa del virus del Ébola aprovecha la proteína del huésped GSPT1 para regular positivamente el proceso de transcripción viral que el virus usa para convertir su material genético en instrucciones para producir proteínas virales.
«Puede imaginarse a GSPT1 actuando como una señal de alto para informar a la polimerasa que se detenga con precisión en cada intersección. Sin la señal de alto, la transcripción viral ya no sigue el orden correcto , que tiene un impacto negativo en la producción de proteínas virales», dice Fang.
«No esperábamos ver esto», dice Fang. «El virus secuestra esta proteína y hace que haga algo diferente a su trabajo normal en las células. Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que GSPT1 se vincula con una infección viral».
Esta información fue posible gracias a una enzima, llamada split-TurboID, que es una biotina ligasa diseñada por el laboratorio de la profesora Alice Ting, Ph.D. de la Universidad de Stanford. Esta enzima especial, una vez fusionada con la polimerasa del virus del Ébola, permite que la polimerasa agregue una etiqueta molecular a cualquier otra proteína con la que interactúe. Mediante la pesca de proteínas que contienen esta etiqueta única, los investigadores pudieron mapear la compleja serie de interacciones entre la proteína del huésped y la polimerasa del virus del Ébola.
Una nueva ruta para interferir con la infección por el virus del Ébola
La los investigadores querían ver si podían apuntar a GSPT1 para suprimir la infección por ébola. Para probar esto, el equipo de LJI se asoció con su colaborador a largo plazo, el grupo de investigación de la UTMB dirigido por el profesor Alexander Bukreyev, Ph.D., que podría llevar a cabo experimentos con el virus del Ébola vivo en un centro de investigación de alta contención.
La molécula pequeña CC-90009, desarrollada originalmente como candidato a fármaco para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda, se dirige a la GSPT1 para su degradación. Los investigadores encontraron que el tratamiento de las células infectadas con el virus del Ébola con CC-90009 interfería con la actividad de la polimerasa del virus e inhibía la multiplicación del virus del Ébola. Fang dice que se debe realizar una investigación de seguimiento con líneas celulares primarias y modelos animales adecuados para proporcionar más evidencia para reutilizar CC-90009 o estrategias terapéuticas similares para curar la enfermedad del virus del Ébola.
«Este estudio muestra que hay nuevos objetivos podemos intentar tratar la infección por el virus del Ébola», dice Fang.
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Se identificaron proteínas del hospedador que perjudican la infección por el virus del Ébola. Más información: Jingru Fang et al, Funcionales interactomas de la polimerasa del virus del Ébola identificados por proteómica de proximidad en el contexto de la replicación viral, Informes de celda (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110544 Información de la revista: Cell Reports
Proporcionado por el Instituto de Inmunología de La Jolla Cita: Dirigirse a una proteína humana puede detener el virus del Ébola en its tracks (2022, 22 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-human-protein-ebola-virus-tracks.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.