Biotina, mitocondrias y demencia: la investigación revela una conexión
Crédito: Wikipedia
Según cualquier medida, la vida basada en el carbono se origina a partir de la carboxilación. Es decir, el acoplamiento del dióxido de carbono atmosférico al azúcar. La carboxilación también es fundamental para el funcionamiento de las mitocondrias. Hay cinco enzimas de carboxilación en las mitocondrias, y comparten una cosa en común: todas son operadas por un cofactor de biotina unido covalentemente.
La biotina también se conoce como vitamina H, llamada así por las palabras alemanas «Haar» y «Haut», que significan cabello y piel. Esto se debió al hecho de que incluso las deficiencias leves causan adelgazamiento del cabello, erupciones en la piel o uñas quebradizas. Una nueva investigación, recién publicada en PNAS, ahora muestra que algunas formas de neurodegeneración severa, como la demencia frontotemporal que se observa en el Alzheimer y el Parkinson, pueden resultar directamente de la falta de suficiente biotina.
Los autores descubrieron esto al observar moscas de la fruta con demencia. Ahora, antes de que alguien se ría, las moscas de la fruta en realidad son un buen modelo de la enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades cuando se les dan los genes correctos. Las versiones humanas de los genes MAPT (tau) defectuosos hacen que estas moscas desarrollen tauopatías que se asemejan a las que ocurren en nuestros propios cerebros. Para profundizar en la neurotoxicidad de tau, analizaron más de 7000 genes de mosca en una pantalla genética directa antes de concentrarse en una toxicidad significativamente modificada del mutante tauR406W. Este gen, Btnd, codifica la enzima biotinidasa que extrae biotina de fuentes alimenticias o la recicla de enzimas usadas.
La biotina nos llega en forma de biocitina, que es simplemente una biotina unida a una lisina. Btnd escinde la biotina de la biocitina o de su unión a la lisina en las carboxilasas. Cuando Btnd también quedó lisiado en las moscas, su demencia empeoró. Además, sus mitocondrias también se deformaron y alargaron. Los investigadores pudieron remediar todos estos efectos simplemente administrando biotina suplementaria, lo que sugiere que algunos humanos con demencia podrían beneficiarse de manera similar. También pudieron armar un mecanismo que vincula funcionalmente tau y Btnd.
Aunque las variantes rebeldes de tau con frecuencia causan estragos en el citoplasma de las neuronas al unirse en marañas hiperfosforiladas, otras isoformas de tau se localizan dentro del núcleo donde pueden alterar la organización de la heterocromatina. La heterocromatina consiste principalmente en segmentos de cromosomas fuertemente plegados donde los genes inactivos están estrechamente almacenados. La interrupción de estas estructuras ordenadas probablemente conducirá a la expresión aberrante de muchos genes. En el caso que nos ocupa, el gen Brnd en la banda p en la región 25 del cromosoma 3 parece tener un locus particularmente vulnerable.
Desafortunadamente, esto es lo más lejos que los autores pudieron llegar para demostrar que así es exactamente como todo va hacia abajo. Sin embargo, como informamos ayer, ahora hay formas potenciales de ver de primera mano si la región de Brdn ha sido molestada por tau deshonestos. Al apuntar a este locus con una nueva secuenciación in situ totalmente espacial, el gen no solo se puede localizar dentro del núcleo, sino que el estado plegado de todo el cromosoma se puede reconstruir computacionalmente a partir de los datos. Si bien estas capacidades asombrosas sin duda serían útiles, la pregunta más importante por ahora es quién, exactamente, podría beneficiarse de la terapia con biotina.
El martes discutimos el mal comportamiento mitocondrial en el contexto del cáncer y notamos que las llamadas variantes raras en realidad no son muy raras. Es raro que las personas sepan qué variantes tienen cuando todavía están asintomáticas y relativamente sanas. La biotinidasa Brnd es un gran ejemplo. Ya se conocen alrededor de 100 mutaciones que afectan la función del gen de una forma u otra. Estos ahora se rastrean continuamente en una base de datos de variantes dedicada que registra las inserciones, duplicaciones, eliminaciones, anomalías de empalme o alteraciones con sentido, sin sentido y sin sentido de Brnd.
Algunas de estas mutaciones producen una enzima que no funciona o evitan que deje de funcionar. se hacen por completo, mientras que otros aparentemente tienen poco efecto. Wikipedia nos dice que «debido a que la condición se hereda con un patrón autosómico recesivo, se deben alterar dos copias del gen en cada célula para que una persona se vea afectada por el trastorno». Wikipedia nos está mintiendo. Cualquier médico que diga algo similar nos miente. De hecho, al difundir este mito del portador no afectado, la ciencia se miente a sí misma.
La verdad es que si solo tienes una variante cuestionable, te verás afectado en algún nivel, ya sea que te des cuenta o no. Por ejemplo, si, a la edad de 23 años, su cabello se adelgazó rápidamente y la línea del cabello retrocedió, digamos, en un 50 %, ¿cómo estaría seguro de que no se vio afectado? Es posible que mida la actividad de la enzima biotinidasa en la sangre o en las células de la piel y descubra que es mejor que el 50 %, pero ¿ese nivel es realmente lo suficientemente bueno para usted? Ese ponche en la parte inferior del noveno en el sexto grado ¿no podría haber ocurrido un destino diferente si no fuera por un poco de biotina?
Como se mencionó anteriormente, hay cinco carboxilasas mitocondriales activadas por biotina críticas. Vale la pena enumerarlas:
- AcetylCoA carboxilasas 1 y 2 (o A y B), utilizadas en la síntesis y oxidación de ácidos grasos, respectivamente
- Piruvato carboxilasa, utilizada en gluconeogénesis
- PropionilCoA carboxilasa, utilizada en la -oxidación de ácidos grasos
- Metilcrotonil carboxilasa, utilizada en el catabolismo de la leucina
Para saber cuánto se ven afectados por variantes en la biotinidasa, también necesita conocer las actividades de cualquier variante que pueda tener en cualquiera de estas enzimas que usan biotina. En principio, cualquier otra variante aguas abajo dentro de estas vías también puede necesitar figurarse en la ecuación que diverge rápidamente. Las acetilCoA carboxilasas tienen otra dimensión, que aquí nos interesa. La isoforma mitocondrial de ACC1 es necesaria para la síntesis del ácido lipoico, que es otro cofactor curioso con muchas similitudes con la biotina.
Por ejemplo, la biotina y el ácido lipoico que contienen azufre estructuralmente similares son los únicos cofactores que son unido covalentemente a su enzima madre en ambos casos, en una lisina. Se han hecho arreglos especiales para la síntesis de ácido lipoico en nuestras células. Recientemente se descubrió que las mitocondrias mantienen una síntesis de ácidos grasos derivada de bacterias para generar el precursor de ácido octanoico del ácido lipoico.
Por ahora, quién de nosotros podría beneficiarse de tomar biotina y cuánto se debe tomar siguen siendo preguntas pendientes. Sabemos que si tiene o sospecha una deficiencia, debe evitar las claras de huevo crudas, que contienen altos niveles de avidina sin adulterar, porque se unen ávidamente a la biotina.
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FDA: los suplementos de biotina podrían afectar los resultados de las pruebas médicas Más información: Kelly M. Lohr et al. La biotina rescata la disfunción mitocondrial y la neurotoxicidad en un modelo de tauopatía, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2020). DOI: 10.1073/pnas.1922392117 Información de la revista: Actas de la Academia Nacional de Ciencias
2021 Science X Network
Cita: biotina, mitocondria y demencia: la investigación revela una conexión (2021, 7 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-biotin-mitochondria-dementia-reveals.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.