¿Botulismo avance? Controlar la toxina botulínica para administrar tratamientos

La plataforma de administración basada en la toxina consta de la toxina botulínica modificada en la parte superior izquierda (dominio de proteasa en dorado, dominio de translocación en azul y dominio de unión al receptor en púrpura) y el nanocuerpo (la etiqueta rosa). Cuando esta proteína de fusión nanocuerpo-toxina se une al receptor (cian) en la superficie de la neurona, la célula lo absorbe a través del proceso de endocitosis, acorralando la proteína de fusión dentro de una vesícula (círculo verde claro). El dominio de proteasa de la toxina, que lleva el nanocuerpo, luego cruza hacia el interior de la célula. Crédito: Sicai Zhang/Dong Lab, Boston Children’s Hospital

Aunque es raro, el botulismo puede causar parálisis y es potencialmente mortal. Es causada por toxinas que dañan los nervios producidas por Clostridium botulinum, las toxinas más potentes que se conocen. Estas toxinas se encuentran a menudo en los alimentos contaminados (el enlatado casero es uno de los principales culpables). Los bebés también pueden desarrollar botulismo al ingerir esporas de C. botulinum en miel, tierra o polvo; la bacteria luego coloniza sus intestinos y produce la toxina.

Una vez que se desarrolla la parálisis, no hay forma de revertirla, excepto esperar a que desaparezcan las toxinas. Es posible que las personas con casos graves de botulismo deban mantenerse con ventiladores durante semanas o meses. Pero un nuevo enfoque de tratamiento y vehículo de administración, descrito hoy en Science Translational Medicine, podría cambiar eso.

«Hay antitoxinas, pero estas solo funcionan antes de que las toxinas ingresen a las neuronas motoras», dice Min Dong. , Ph.D., investigador del Departamento de Urología del Boston Children’s Hospital y autor correspondiente del artículo. «Lo que hemos desarrollado es la primera terapia que puede eliminar las toxinas después de que ingresan a las neuronas».

Si se prueba en humanos, el enfoque representaría un gran avance en el tratamiento del botulismo. En ratones, el tratamiento penetró con éxito en las neuronas, revirtió la parálisis muscular en cuestión de horas y permitió que los ratones soportaran dosis de toxina botulínica que de otro modo serían letales.

Dejar que una toxina abra el camino

Dong y sus colegas necesitaban superar dos barreras técnicas que habían impedido que el botulismo fuera tratado de manera efectiva en el pasado. Curiosamente, su solución residía en la propia toxina botulínica.

«Una barrera para el tratamiento ha sido atravesar la membrana celular, lo cual es difícil para los medicamentos proteicos», explica Shin-Ichiro Miyashita, Ph.D., un becario postdoctoral en el laboratorio de Dong y primer autor del artículo. «El otro se dirige a tipos de células específicos, y en este caso la especificidad hacia las neuronas motoras y las terminales nerviosas. Aprovechamos el hecho de que las neurotoxinas botulínicas se dirigen a las neuronas motoras de manera natural y eficiente, y pueden entregar una carga de proteína a través de las membranas celulares».

Por lo tanto, el tratamiento es doble. Una toxina botulínica (destoxificada a través de mutaciones introducidas) es el vehículo de administración. La carga, es decir, el fármaco activo, es un minianticuerpo derivado de los anticuerpos de los camellos, desarrollado por el colaborador Charles Shoemaker, Ph.D., en la Universidad de Tufts. El equipo demostró que dos de estos llamados nanocuerpos pueden administrarse en tándem en las neuronas, neutralizando las toxinas botulínicas tipo A y B de una sola vez.

Pero había un problema más que resolver.

«Esta idea y enfoque se habían intentado, pero era difícil deshacerse por completo de la toxicidad», dice Dong, «hasta que identificamos una nueva toxina, la neurotoxina botulínica X, en 2017. A diferencia de otras toxinas botulínicas, esta nueva toxina no muestra toxicidad después de que introducimos mutaciones y sirve como una herramienta de administración segura».

Reversión de botox

Además del botulismo, Dong cree que el nuevo tratamiento podría ser útil como una «reversión de botox». agente. Las inyecciones de Botox, que usan pequeñas cantidades de la toxina botulínica tipo A, pueden tratar de manera segura las arrugas y muchas otras afecciones médicas, como espasmos en el cuello, sudoración excesiva o vejiga hiperactiva. Sin embargo, cuando la inyección sale mal, el botox puede causar parálisis muscular no deseada como efecto secundario, y los pacientes tienen que vivir con la parálisis durante meses.

«Potencialmente podemos inyectar nuestra proteína terapéutica y deshacernos del botox en las neuronas y parálisis en unas pocas horas», dice Dong.

¿Una plataforma de administración general para fármacos neuroactivos?

El enfoque guiado por toxinas puede ofrecer una plataforma para introducir fármacos biológicos en las neuronas para tratar otros trastornos, cree Dong. Actualmente, la mayoría de los medicamentos biológicos actúan solo en objetivos de la superficie celular y no pueden ingresar al interior de la célula.

«Proporcionamos una plataforma de administración de medicamentos basada en proteínas que logra una orientación altamente específica de las neuronas y una penetración eficiente de las membranas celulares «, dice Dong. «Combinada con nanocuerpos, que se pueden desarrollar bastante fácilmente contra cualquier proteína de interés, esta plataforma se puede usar para desarrollar terapias que modulan proteínas y procesos biológicos dentro de las neuronas. Su naturaleza modular incluso nos permite apuntar a tipos de células que no sean neuronas al cambiar el dominio dirigido a células. Esto podría presentar un enfoque general para la administración precisa de fármacos en las células».

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Las investigaciones anuncian la entrega exitosa de anticuerpos intraneuronales sin un vector viral Más información: Shin-Ichiro Miyashita et al, Entrega de anticuerpos de un solo dominio en neuronas usando una toxina quimérica La plataforma es terapéutica en modelos de botulismo en ratones, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz4197 Información de la revista: Science Translational Medicine

Proporcionado por Children’s Hospital Boston Cita: ¿Avance del botulismo? Domar la toxina botulínica para entregar terapias (8 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-botulism-breakthrough-botulinum-toxin-therapeutics.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.