Cómo el coronavirus daña las células pulmonares en cuestión de horas
Células pulmonares humanas (azul) infectadas con SARS-CoV-2 (rojo). Cortesía de Hekman, et al. Crédito: Hekman, et al.
¿Qué pasaría si los científicos supieran exactamente qué impacto tuvo el virus SARS-CoV-2 dentro de nuestras células pulmonares, dentro de las primeras horas de haber sido infectados? ¿Podrían usar esa información para encontrar medicamentos que interrumpan el proceso de replicación del virus antes de que esté completamente en marcha? El descubrimiento de que varios medicamentos existentes aprobados por la FDA, incluidos algunos diseñados originalmente para combatir el cáncer, pueden detener el avance del coronavirus indica que la respuesta es un rotundo sí.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Boston provenientes de los Laboratorios Nacionales de Enfermedades Infecciosas Emergentes (NEIDL) de BU, el Centro de Medicina Regenerativa (CReM) en el Campus Médico de BU y el Centro de Biología de Sistemas de Red (CNSB) de BU se embarcó en un estudio de meses de duración, búsqueda colaborativa e interdisciplinaria, combinando múltiples áreas de experiencia en virología, ingeniería de tejido pulmonar derivado de células madre y secuenciación molecular profunda para comenzar a responder esas preguntas. Simultáneamente, infectaron decenas de miles de células pulmonares humanas con el virus SARS-CoV-2 y luego rastrearon con precisión lo que sucede en todas esas células durante los primeros momentos después de la infección. Como si eso no fuera lo suficientemente complicado, el equipo tuvo que enfriar toda su instalación de investigación de alta contención dentro del NEIDL a 61 grados Fahrenheit.
¿El resultado de esa empresa desafiante y masiva? El equipo de BU ha revelado el mapa más completo hasta la fecha de todas las actividades moleculares que se desencadenan dentro de las células pulmonares al inicio de la infección por coronavirus. También descubrieron que hay al menos 18 medicamentos existentes aprobados por la FDA que podrían reutilizarse para combatir las infecciones por COVID-19 poco después de que una persona se infecte. Experimentalmente, cinco de esos medicamentos redujeron la propagación del coronavirus en las células pulmonares humanas en más del 90 por ciento. Sus hallazgos se publicaron recientemente en Molecular Cell.
Ahora, los colaboradores académicos y de la industria de todo el mundo están en contacto con el equipo sobre los próximos pasos para trasladar sus hallazgos del banco a la cama, dicen los investigadores. (Aunque las vacunas COVID-19 están comenzando a implementarse, se espera que tome la mayor parte de un año para que suficientes personas se vacunen para crear inmunidad colectiva. Y no hay garantías de que las formulaciones de vacunas actuales sean tan efectivas contra futuras cepas de SARS-CoV-2 que podrían surgir con el tiempo). Intervenciones terapéuticas más efectivas y oportunas podrían ayudar a reducir el número total de muertes relacionadas con las infecciones por COVID-19.
«Lo que hace que esta investigación sea inusual es que observamos puntos de tiempo muy tempranos [de la infección], apenas una hora después de que el virus infecta las células pulmonares. Daba miedo ver que el virus ya comienza a dañar las células tan pronto durante la infección», dice Elke Mhlberger, una de las los investigadores principales del estudio y un virólogo de NEIDL de BU. Por lo general, trabaja con algunos de los virus más letales del mundo, como el ébola y el Marburg.
«El aspecto más sorprendente es cuántas vías moleculares se ven afectadas por el virus», dice Andrew Emili, otro de los investigadores principales del estudio. , y el director de CNSB de BU, que se especializa en proteómica y secuenciación profunda de interacciones moleculares. «El virus realiza una remodelación total de las células pulmonares; es asombroso el grado en que el virus se apodera de las células que infecta».
Los virus no pueden replicarse a sí mismos porque carecen de la maquinaria molecular para fabricar proteínas, por eso dependen de infectar células para secuestrar la maquinaria interna de las células y usarla para propagar su propio material genético. Cuando el SARS-CoV-2 se hace cargo, cambia por completo los procesos metabólicos de las células, dice Emili, e incluso daña las membranas nucleares de las células dentro de las tres a seis horas posteriores a la infección, lo que el equipo encontró sorprendente. Por el contrario, «las células infectadas con el letal virus del ébola no muestran cambios estructurales evidentes en estos primeros momentos de la infección, e incluso en las últimas etapas de la infección, la membrana nuclear sigue intacta», dice Mhlberger.
La membrana nuclear rodea el núcleo, que contiene la mayor parte de la información genética de una célula y controla y regula las funciones celulares normales. Con el núcleo celular comprometido por el SARS-CoV-2, las cosas rápidamente toman un mal giro para toda la célula. Bajo asedio, las células que normalmente desempeñan un papel en el mantenimiento del intercambio gaseoso esencial de oxígeno y dióxido de carbono que se produce cuando respiramos, mueren. A medida que las células mueren, también emiten señales de angustia que aumentan la inflamación, lo que desencadena una cascada de actividad biológica que acelera la muerte celular y que eventualmente puede provocar neumonía, dificultad respiratoria aguda e insuficiencia pulmonar.
«Yo podría No he predicho muchas de estas vías, la mayoría de ellas eran nuevas para mí», dice Andrew Wilson, uno de los autores principales del estudio, científico del CReM y neumólogo del Boston Medical Center (BMC), el hospital universitario de BU. En BMC, el hospital de la red de seguridad de Boston, Wilson ha estado en la primera línea de la pandemia de COVID-19 desde marzo de 2020, tratando de tratar y salvar a los pacientes más enfermos en la UCI del hospital. «Es por eso que nuestro modelo [experimental] es tan valioso».
El equipo aprovechó la experiencia en organoides del CReM para desarrollar células del saco de aire pulmonar humano, el tipo de célula que recubre el interior de los pulmones. Las células de los sacos de aire suelen ser difíciles de cultivar y mantener en el cultivo tradicional y difíciles de extraer directamente de los pacientes con fines de investigación. Es por eso que gran parte de la investigación sobre el coronavirus realizada hasta la fecha por otros laboratorios se ha basado en el uso de tipos de células más fácilmente disponibles, como las células renales de los monos. El problema es que las células renales de los monos no reaccionan de la misma manera a la infección por coronavirus que las células pulmonares de los humanos, lo que las convierte en un modelo deficiente para estudiar el virus. Cualquier cosa que se aprenda de ellas no se traduce fácilmente en hallazgos clínicamente relevantes para el tratamiento. pacientes humanos.
«Nuestros organoides, desarrollados por nuestra facultad de CReM, están diseñados a partir de células madre; no son idénticas a las células vivas que respiran dentro de nuestros cuerpos, pero son lo más parecido a ellas», dice Darrell Kotton, uno de los autores principales del estudio. Es director del CReM y neumólogo en BMC, donde ha trabajado junto a Wilson en la UCI tratando a pacientes con COVID-19. Los dos colaboraron a menudo con Mhlberger, Emili y otros miembros de su equipo de investigación a través de llamadas de Zoom a las que lograron unirse durante breves momentos de calma en la UCI.
En otro estudio reciente que utilizó la ingeniería del CReM células pulmonares humanas, el equipo de investigación confirmó que los medicamentos existentes remdesivir y camostat son efectivos para combatir el virus, aunque ninguno es una solución perfecta para controlar la inflamación que causa el COVID-19. Remdesivir, un antiviral de amplio uso, ya se ha utilizado clínicamente en pacientes con coronavirus. Pero según los hallazgos del nuevo estudio de que el virus causa un daño grave a las células en cuestión de horas, desencadenando la inflamación, los investigadores dicen que es probable que los medicamentos antivirales como el remdesivir no puedan hacer mucho una vez que la infección ha avanzado hasta el punto en que alguien tendría que ser poner un ventilador en la UCI. «[Dar remdesivir] no puede salvar vidas si la enfermedad ya ha progresado», dice Emili.
Ver cómo el SARS-CoV-2 se apodera magistralmente de las células humanas y las subvierte para hacer el trabajo de fabricación de replicar el genoma viral, les recordó a los investigadores a otro invasor mortal.
«Me sorprendió que haya tantas similitudes entre las células cancerosas y las células infectadas con SARS-CoV-2», dice Mhlberger. El equipo evaluó varios medicamentos contra el cáncer como parte de su estudio y descubrió que varios de ellos pueden bloquear la multiplicación del SARS-CoV-2. Al igual que los virus, las células cancerosas quieren replicar sus propios genomas, dividiéndose una y otra vez. Para hacer eso, necesitan producir una gran cantidad de pirimidina, un componente básico del material genético. Interrumpir la producción de pirimidina usando un medicamento contra el cáncer diseñado para ese propósito también bloquea la construcción del genoma del SARS-CoV-2. Pero Mhlberger advierte que los medicamentos contra el cáncer suelen tener muchos efectos secundarios. «¿Realmente queremos usar esas cosas pesadas contra un virus?» ella dice. Se necesitarán más estudios para sopesar los pros y los contras de este enfoque.
Los hallazgos de su último estudio sacaron a los cuatro investigadores y científicos principales, becarios posdoctorales y estudiantes graduados de sus laboratorios casi cuatro meses, trabajando casi todo el día, para completar la investigación. De vital importancia para los líderes del equipo fue asegurarse de que la configuración experimental tuviera bases sólidas para imitar lo que realmente sucede cuando el virus SARS-CoV-2 infecta a las personas.
«La ciencia es la respuesta si usamos la ciencia preguntar a las células pulmonares qué va mal cuando están infectadas con coronavirus, las células nos lo dirán», dice Kotton. «Los datos científicos objetivos nos brindan pistas sobre qué hacer y tienen lecciones para enseñarnos. Pueden revelar un camino para salir de esta pandemia».
Está particularmente entusiasmado con el alcance que el equipo ha recibido de los colaboradores de todo el mundo. mundo. «Las personas con experiencia en supercomputadoras y aprendizaje automático están entusiasmadas con el uso de esas herramientas y los conjuntos de datos de nuestra publicación para identificar los objetivos farmacológicos más prometedores [para tratar el COVID-19]», dice.
Kotton dice que El tema que se ha vuelto obvio entre los médicos y científicos de COVID-19 es comprender que el tiempo es clave. «Una vez que un paciente está conectado a un ventilador en la UCI, nos sentimos limitados en lo que podemos hacer por su cuerpo», dice. «El tiempo lo es todo, es crucial identificar las primeras ventanas de oportunidad para la intervención. Puede seguir adivinando y esperar que tengamos suerte o que [haga la investigación] para comprender realmente la infección desde su inicio y eliminar las conjeturas del desarrollo de fármacos».
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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Ryan M. Hekman et al, Actionable Cytopathogenic Host Responses of Human Alveolar Type 2 Cells to SARS-CoV-2, Célula Molecular (2020). DOI: 10.1016/j.molcel.2020.11.028 Información de la revista: Molecular Cell
Proporcionado por la Universidad de Boston Cita: Cómo el coronavirus daña las células pulmonares en solo unas horas (2021 , 29 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-coronavirus-lung-cells-mere-hours.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.