Cómo las nuevas directrices marcan el comienzo de una nueva era para los ensayos clínicos de cáncer de mama
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A mediados de la década de 2000, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU. reunió a un grupo de expertos para tratar de superar un problema que había surgido en el informe de los resultados de los ensayos clínicos de cáncer de mama.
En todo el mundo, los investigadores usaban criterios de valoración ligeramente diferentes para sus ensayos. Los criterios de valoración son medidas de resultado que se utilizan para comparar tratamientos en un ensayo o para determinar el nivel de actividad del tratamiento.
«Los ensayos pueden parecer sencillos cuando los lee en las noticias», profesora Judith Bliss , Director de la Unidad de Ensayos Clínicos y Estadísticas (ICR-CTSU) del ICR. «Pero hay matices en la forma en que se informan».
Los criterios de valoración que se utilizan en los ensayos de tratamientos tempranos para el cáncer de mama son lo que se conoce como criterios de valoración compuestos, por ejemplo, la supervivencia libre de recaídas (RFS, por sus siglas en inglés), que brinda una indicación de si el paciente está vivo y libre de recurrencia del cáncer o no. La RFS se mide a lo largo del tiempo e incluye como «eventos» tanto la recurrencia del cáncer como las muertes por cualquier causa.
Hay otros criterios de valoración similares (por ejemplo, supervivencia sin enfermedad, supervivencia sin cáncer de mama) y cada uno incluye parte o la totalidad de la recurrencia (recurrencia del cáncer), un segundo cáncer primario (un tumor nuevo no relacionado con el tumor original, ya sea en el seno contralateral o en otra parte del cuerpo), ya sea que el paciente muera antes de que haya una recurrencia , y si una recurrencia ocurre localmente o lejos del cáncer original (en el seno, en lugar de en otra parte del cuerpo, como el cerebro).
«Estos «eventos» se pueden combinar en lo que llamamos un ‘ punto final compuesto», donde varios eventos se agrupan y se registran en un único punto final», continuó Judith. «Históricamente, surgieron problemas porque las personas elegían diferentes conjuntos de resultados para poner en sus puntos finales compuestos y les daban nombres diferentes a los puntos finales. Por ejemplo, si un ensayo informó la supervivencia libre de enfermedad como su criterio principal de valoración, no tuvimos consistencia en qué componentes se incluyeron como eventos en ese criterio de valoración».
Un problema de comparabilidad
El problema con este enfoque es que dificulta hacer comparaciones entre ensayos si tienen diferentes criterios de valoración compuestos.
Para superar este problema, el panel de expertos del NCI elaboró un conjunto de pautas llamado Definiciones estandarizadas de STEEP para puntos finales de eficacia, que hizo exactamente lo que dice en la lata, brindando definiciones estándar para puntos finales para ensayos clínicos de cáncer de mama.
Sin embargo, con el tiempo, se reconocieron algunas limitaciones de las pautas.
«El grupo ideó un criterio de valoración llamado «Supervivencia libre de enfermedad invasiva», explicó Judith.
Esto incluía todos los tipos de eventos, incluidas todas las recurrencias, todos los segundos cánceres primarios y todas las muertes. Sin embargo, esto significa que los eventos que pueden verse directamente afectados por la intervención de tratamiento que se está estudiando, es decir, la recurrencia de la enfermedad, pueden verse eclipsados por eventos no relacionados con la intervención de tratamiento, por ejemplo, pacientes mayores que mueren por causas naturales.
» Si está tratando de observar las diferencias entre dos grupos y tiene un evento como una muerte por otra causa que ocurre al mismo ritmo en ambos grupos, será más difícil ver una diferencia entre los dos grupos», dijo Judith. . «Puede concluir erróneamente que no hay diferencia».
Naranjas, manzanas y peras
«Imagine que su criterio de valoración compuesto es un frutero y tiene un frutero separado para cada tratamiento siendo estudiado», continuó Judith. «Las recurrencias son manzanas. Las manzanas rojas representan recurrencias locales y las manzanas verdes son recurrencias distantes. Los nuevos cánceres primarios son peras. Ahora imaginemos que un paciente muere durante el tratamiento, por una causa no relacionada, esto todavía contaría como un criterio de valoración en muchos casos. Llamemos a esos naranjas.
«Lo complicado es cuando tienes una muerte relacionada con el tratamiento. Esto sigue siendo una naranja, pero es motivo de preocupación, ya que ha sido causado por el tratamiento que le diste en primer lugar, pero puedes No lo distinga de las muertes no relacionadas con el tratamiento si son relativamente frecuentes. Las recurrencias importan y las muertes relacionadas con el tratamiento importan, pero cuando el frutero se ha llenado con fruta, algunos de los puntos finales importantes están enmascarados u ocultos por otros: no puede ver si el número de manzanas en los dos tazones es diferente».
STEEP fue adoptado por las autoridades reguladoras de la comunidad científica mundial, pero algunos investigadores nunca se sintieron muy cómodos usando las pautas, «porque no queríamos perder de vista las manzanas».
Cambiar el equilibrio
Una de las razones por las que este problema salió a la luz cuando lo hizo fue porque, históricamente, los ensayos no tendían a incluir a personas mayores y las tasas de recurrencia eran mucho más altas. Con el tiempo, ese equilibrio ha cambiado: los tratamientos mejoraron y los ensayos se volvieron más inclusivos, lo que permitió que los pacientes mayores participaran, de modo que ahora hay más muertes por causas no relacionadas con el tratamiento y se informan menos recurrencias.
«Una buena ejemplo de esto es el juicio POETIC», dijo Judith. «La edad promedio o f pacientes en el ensayo es de alrededor de 60, y hemos tenido muchos pacientes de más de 80 años. Los seguimos durante seis o siete años, por lo que no es una sorpresa que hubo algunas muertes sin recurrencia del cáncer de mama. Mientras que en el pasado, muy pocos pacientes mayores de 65 años participaban en los ensayos».
Debido a estos cambios, el uso del criterio de valoración «Supervivencia libre de enfermedad invasiva» como se establece en las pautas originales de STEEP se convirtió en una opción cada vez mayor. problema, y algunos se mostraron reacios a seguir las pautas.
«Trabajar en la academia nos permite ser más pragmáticos», me dijo Judith. «Algunos de los ensayos que hemos publicado a lo largo de los años han tenido criterios de valoración más sensibles».
Falsos negativos y falsos positivos
Con el tiempo, las personas comenzaron a darse cuenta de que podrían estar recibiendo respuestas incorrectas de los ensayos, ya sean falsos negativos o falsos positivos.
Hace unos años se informó sobre un conocido ensayo llamado TAILORx. Llegó a la conclusión de que cierto grupo de pacientes podría evitar la quimioterapia.
«Esto generó preocupación entre los estadísticos, porque si observaba los diferentes eventos que condujeron al criterio principal de valoración, solo el 30 por ciento eran recurrencias afectadas por el tratamiento que se estaba administrando». Lo que se observó fueron muertes por causas no relacionadas», relató Judith.
«Decir que no había diferencias entre los grupos bien podría haber sido un falso negativo. Ahí fue cuando la gente realmente comenzó a escuchar».
Un conjunto actualizado de pautas
El NCI estableció un segundo grupo de proyecto, principalmente dirigido por investigadores de los EE. UU., con Judith como la única estadística no estadounidense invitada, testimonio de su compromiso de hacer voz escuchó sobre este problema.
El nuevo grupo evaluó los ensayos que habían utilizado las pautas STEEP originales y encontró que la desviación más común de las pautas era la exclusión de segundos cánceres primarios.
También realizaron un conjunto de simulaciones para modelar cómo se pueden oscurecer los resultados si se incluye el tipo incorrecto de evento en un criterio de valoración.
El grupo elaboró un artículo, ahora publicado en Journal of Clinical Oncology, que presenta un conjunto actualizado de pautas: STEEP 2.0.
El documento introdujo algunos criterios de valoración nuevos adicionales, incluido uno llamado ‘supervivencia libre de cáncer de mama invasivo’; la diferencia crucial entre este y el criterio de valoración STEEP original de «supervivencia libre de enfermedad invasiva» es que la supervivencia libre de cáncer de mama invasivo incluyó todos los eventos excepto los segundos cánceres primarios que no son de mama para evitar que enmascaren muertes importantes relacionadas con el tratamiento y eventos relevantes para el ensayo.
No es un enfoque de ‘talla única’
«Algo que hemos hecho en el documento es hablar sobre cómo los diferentes tipos de ensayos pueden tener diferentes consideraciones, no debería haber un enfoque único para todos a la hora de elegir criterios de valoración compuestos», dijo Judith. «En algunos casos, obtendrá un criterio de valoración mucho más sensible si no incluye los segundos cánceres primarios que no son de mama y ahí es donde la supervivencia libre de cáncer de mama invasivo es un buen criterio de valoración para usar».
«Esperamos que este conjunto de puntos finales tenga un alcance mucho mayor, más allá de los ensayos regulatorios a los ensayos académicos como los que llevamos a cabo en el ICR-CTSU. Tengo la confianza de usar las pautas en mis propios ensayos por primera vez. «, dijo.
«Al seguir las nuevas pautas, nos aseguramos de que cuando se publiquen los ensayos, sean los más informativos para los pacientes».
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Se confirmó que la radiación mamaria después de la lumpectomía reduce la incidencia de IBR para DCIS de «buen riesgo» Más información: Sara M. Tolaney et al, Definiciones estandarizadas actualizadas para los puntos finales de eficacia ( STEEP) en ensayos clínicos de cáncer de mama adyuvante: STEEP versión 2.0, Journal of Clinical Oncology (2021). DOI: 10.1200/JCO.20.03613 Información de la revista: Journal of Clinical Oncology
Proporcionado por el Instituto de Investigación del Cáncer Cita: Cómo las nuevas pautas marcan el comienzo de una nueva era para ensayos clínicos de cáncer de mama (2021, 7 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-guidelines-ushering-era-breast-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.