Cómo los retrotransposones controlan el cerebro
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Alrededor de la mitad del genoma está formado por elementos transponibles o «genes saltadores» que se derivan de antiguas integraciones virales. Persisten en varios estados de descomposición, como un antiguo depósito de chatarra en el que se pueden recolectar y reutilizar piezas de vehículos viejos desguazados. Si bien la mayoría de estas secuencias son basura, se pueden encontrar tesoros en su mineral.
Retrotransposones que son específicos de los mamíferos; el elemento común LINE-1 (L1), por ejemplo, comprende una clase de transposones que salan nuestros genomas al ritmo de un par de cientos de miles de mini islas genéticas. Eso es alrededor del 20% de nuestra secuencia total. De los pocos miles de L1 que todavía son en su mayoría de longitud completa, solo alrededor de 100 han mantenido su potencial de codificación completo, es decir, todavía pueden moverse por el genoma por retrotransposición. Esto implica un mecanismo de copiar y pegar que utiliza una transcriptasa inversa especificada en su segundo y último marco de lectura abierto, comúnmente designado como ORF2.
Tal vez no sea sorprendente que los eventos de retrotransposición a menudo sean disruptivos, transformadores y en algunos casos, incluso deseable. Los retrotransposones tienen una inclinación por la integración oportunista en sitios de daño de ADN existente, como, por ejemplo, en roturas de doble cadena. En una revisión reciente publicada en Frontiers in Aging Neuroscience, los investigadores describen cómo los retrotransposones también pueden ir un paso más allá e iniciar daños en el ADN, daños que, de hecho, parecen ser la base de muchas enfermedades neurodegenerativas comunes y poco comunes.
La ubicuidad esencial de la retrotransposición aparentemente ha tomado por sorpresa a gran parte de la comunidad biológica en el sentido de que de repente, ya menudo muy claramente, puede explicar muchas de sus preguntas y búsquedas sin respuesta más desconcertantes. Por ejemplo, ahora parece que todas (o al menos 300.000) de las regiones reguladoras críticas de nuestro genoma, los potenciadores y promotores en la parte delantera de los genes, derivan en última instancia de restos de insertos retrovirales. Algunos incluso han sugerido que las secuencias de localización mitocondrial podrían haber evolucionado o haber sido insertadas por retrotransposones. Además, ahora se sabe que muchos de nuestros genes tradicionales descienden de los genes retrovirales comunes y corrientes gag, pol o env que fueron cooptados para un nuevo uso.
Por ejemplo, los dominios RNasaH e integrasa del gen retroviral pol sirvieron en última instancia para proporcionar los componentes básicos de nuestros sistemas inmunológicos modernos. De manera similar, la proteína syncytin1 crítica (que puede tener una secuencia significativa y una semejanza funcional con la proteína espiga ahora familiar del SARS-CoV-2) se deriva del gen env del locus HERV-W (Retrovirus endógeno humano) ERVWE-1, y tiene una función indispensable en el desarrollo de la placenta. La expresión de sincitina aumenta significativamente en la esclerosis múltiple. También causa citotoxicidad en astrocitos in vitro y pérdida de oligodendrocitos y desmielinización en ratones transgénicos. Muchas otras innovaciones nucleares emblemáticas, como el advenimiento del empalme de ARNm, probablemente también fueron obsequios retrovirales.
La epifanía viral comenzó en serio hace algún tiempo, cuando Fred Gage del Instituto Salk descartó rotundamente la idea de que los retrotransposones eran parásitos genéticos que evolucionaron para ser activos solo en las células germinales (que podrían propagarlos). en 2005. Su grupo demostró que las células somáticas en toda regla, en particular las células precursoras neuronales del hipocampo, son anfitriones listos y dispuestos para la fiesta de transposición. Si bien las estimaciones varían ampliamente, el trabajo de su laboratorio y otros sugiere que las neuronas en desarrollo podrían verse afectadas por una docena de eventos de transposición en el camino hacia la madurez. Esto implica que nuestros cerebros, y probablemente también nuestros cuerpos, son significativamente mosaicos en el sentido de que las células vecinas del mismo fenotipo putativo pueden tener arquitecturas genómicas notablemente diferentes debido a eventos de transposición oportunos.
Junto a estos prodigiosos anuncios fue una observación paralela de que en realidad se transcribe mucho más del genoma de lo que se había apreciado anteriormente. En lugar de que solo unos pocos genes se expresen aquí o allá, los estudios revelaron que más del 80 por ciento de nuestro genoma completo probablemente se traduzca en algún tipo de ARN. Con la mitad de un genoma de adiciones retrovirales, muchas de estas transcripciones son, sin duda, retrotransposones de un tipo u otro.
No hace falta decir que las células no han soportado estos ataques virales de brazos cruzados. Teniendo en cuenta que las inserciones de LINE-1 representan al menos 1 de cada 250 mutaciones patogénicas en enfermedades humanas, la represión de la amenaza inminente de retrotransposición se ha convertido necesariamente en una de las preocupaciones centrales de la célula. Las células germinales, en particular, se valen de proteínas especiales para manejar eventos de retrotransposición incipientes cuando son más vulnerables, durante sus varios episodios de reinicio genético. Estas transiciones necesarias ocurren cuando los patrones de metilación del ADN y las histonas se limpian y luego se completan nuevamente mediante la actividad de las metiltransferasas dedicadas. Cuando la represión de los retrotransposones por metilación no es suficiente, se despliega la segunda línea de defensa, a saber, las muchas variedades de pequeños ARN de interferencia. De hecho, ambos mecanismos que ahora se encuentran de forma ubicua probablemente también evolucionaron originalmente para la defensa contra la activación viral endógena domesticada.
Al fallar la protección de los microARN, los retrotransposones rebeldes son tratados en el citoplasma por proteínas dedicadas del sistema inmunitario innato junto con el secuestro selectivo en vesículas autófagas. Estos sistemas de defensa de interferón y sirtuina se superponen con los que detectan ácidos nucleicos citoplasmáticos de diversos tipos de infecciones virales externas y conducen a la senescencia celular o incluso a la apoptosis. Curiosamente, como ocurre con muchas cosas peligrosas (me viene a la mente el oxígeno), muchas células diferenciadas han descubierto que la retrotransposición también puede ser un poderoso aliado, al menos mientras las células son jóvenes y pueden mantenerlas bajo control. Las neuronas son particularmente laxas cuando se trata de represión, y aquí es donde las cosas empiezan a ponerse interesantes. Los retrotransposones, particularmente porque se vinculan con los mecanismos de reparación del ADN, ahora figuran significativamente en muchas de nuestras capacidades mentales más preciadas, nuestra preciada memoria y, concomitantemente, su sueño reparador.
Ahora parece ser el caso de que la actividad transcripcional de los muchos genes tempranos inmediatos en el cerebro que están críticamente relacionados con el aumento de la actividad de picos neurales en la supuesta formación de recuerdos persistentes son en gran parte inseparables de la formación de roturas de ADN de doble cadena y su posterior reparación. Permítanme decirlo nuevamente: todo lo que realmente somos, o al menos lo que apreciamos para recordar algún día, eventualmente se reduce al mantenimiento del ADN. Esta línea de investigación alcanzó un crescendo dramático el mes pasado con el informe de que el daño en el ADN desencadena directamente el sueño a través de la vía de reparación de poli ADP ribosa polimerasa 1 (Parp1). En este sentido, las rupturas de doble cadena no son solo participantes activos, sino también los componentes integrales de lo que podríamos intuir como los procesos neuronales.
Este mecanismo cierra el círculo, pasando del aumento de la actividad neuronal y los cambios posteriores. en patrones y niveles de expresión génica, hasta la interrupción y reparación del ADN durante la formación de la memoria y el sueño. En pocas palabras, el modo de acción predominante aquí implica algún tipo de activación mecánica o agitación de las regiones promotoras de genes. Por ejemplo, las topoisomerasas liberan estrés torsional durante la transcripción del ADN, un efecto que se vuelve notable en muchos de los genes extremadamente largos que utilizan las neuronas. El gen transcrito más largo es un título codiciado y a menudo cuestionado, pero los precursores incluyen el locus del gen Ube3a-ATS (> 1 Mb) involucrado en el autismo y el gen DMD asociado con la distrofia muscular de Duchenne.
El gen DMD tiene una longitud de unas 2100 kilobases y tarda 16 horas en transcribirse. Tenga en cuenta que esto es más tiempo de lo que podría tardar en dividirse algunas células neuronales en desarrollo. Lo que esto significa es que si las células se replican más rápido de lo que pueden terminar su expresión de proteínas, es probable que haya colisiones entre la maquinaria de replicación y transcripción. Al ser post-mitóticas, las neuronas maduras han desarrollado mecanismos de reparación rápidos y locales que no dependen de la replicación para inducir sus proteínas de reparación constituyentes. Es de destacar que las neuronas (y, por cierto, sus mitocondrias), solo pueden acceder débilmente a la reparación de recombinación homóloga dependiente del ciclo celular que normalmente maneja las roturas de doble cadena sin error mediante el uso de una cadena de referencia homóloga disponible. Cuando la reparación falla por enfermedad o envejecimiento, o debido a una activación inapropiada del transposón, vemos el resultado familiar. Los investigadores descubrieron recientemente que las neuronas posmitóticas pueden replicar su ADN de forma anómala y volver a entrar en el ciclo celular, especialmente en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Incapaces de terminar el ciclo con una división celular adecuada, estas neuronas probablemente se volverían senescentes y persistirían en algún estado desconocido de ploidía.
A medida que se comprende cada vez más la importancia del daño y la reparación del ADN, se hace evidente que la competencia por los nucleótidos restauradores en los sistemas nerviosos debe ser feroz. Los nucleótidos de adenina deben ser relativamente abundantes y mantenerse alejados del equilibrio por razones energéticas, mientras que los nucleótidos de guanina deben estar correctamente equilibrados entre sus formas cíclicas y fosforiladas de forma múltiple de acuerdo con sus requisitos de señalización. El acceso a los nucleótidos y el mantenimiento de sus niveles en las proporciones justas para una reparación confiable y la replicación mitocondrial ahora se pueden comprender cada vez más como la principal fuerza impulsora y organizadora que subyace a la estructura neuronal. Muchas de las mismas observaciones con respecto a la providencia del daño del ADN y los procesos de reparación podrían aplicarse igualmente al cáncer. Cada tipo de célula y orgánulo tiene su propio conjunto exclusivo de proteínas de síntesis de nucleótidos, recuperación y reparación y, en consecuencia, sus niveles de nucleótidos y preferencias de codones preferidos.
Quizás la mejor manera que tenemos actualmente para penetrar y comprender esta compleja red de enzimas que controlan los nucleótidos es comenzar con las bases que se encuentran en el punto crítico del ADN y el ARN, lo que podríamos llamar el nexo timina-uracilo. . Dado que las polimerasas no distinguen entre el desoxiuracilo (principalmente dUTP) y la tiamina, es previsible que el dUTP llegue a nuestro ADN endógeno y también a cualquier intermediario de ADN viral que nos infecte. Por lo tanto, tanto nosotros como los virus retenemos una amplia paleta de uracilo glucosilasas para reparar rápidamente cualquier ADN dañado por uracilo. También contamos con un arsenal complementario de enzimas degradadoras de dUTP para reducir los niveles de dUTP libres o convertir sus bases en citosinas. Curiosamente, los retrovirus asimilados que se han degradado o transformado en retrotransposones aún suelen retener uracilo glucosilasas de una forma u otra. Si bien estas son ahora áreas activas de descubrimiento de fármacos, particularmente para fármacos antivirales que podrían ser específicos para uracilo glicosilasas extrañas, es un campo relativamente nuevo y queda mucho por explorar.
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Modos de la línea 1 de entrada nuclear y retrotransposición Más información: Eugenie Peze-Heidsieck et al, Retrotransposons as a Source of DNA Damage in Neurodegeneration, Frontiers in Aging Neuroscience ( 2022). DOI: 10.3389/fnagi.2021.786897
2022 Science X Network
Cita: Cómo los retrotransposones controlan el cerebro (12 de enero de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com /news/2022-01-retrotransposons-brain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.