Nuevas oportunidades para atacar genes de cáncer hiperactivos
Fig. 1: El CTCFBS dentro del gen eRNA específico de OSE (CCAT1) confiere una ventaja proliferativa a las células HCT-116. a Se indica la posición del CTCFBS específico de CCAT1 dentro del OSE (flecha negra). La secuencia de unión del núcleo se modificó en 8 bases, como se marca con recuadros grises en el panel, mediante edición CRISPR. Los recuadros naranjas representan regiones potenciadoras. b Análisis ChIP de la ocupación del CTCFBS dentro del OSE. El promotor MYC y el H19 ICR se usaron como controles positivos. negativo Sitio negativo de CTCF (ver Métodos). c Secuencias de ADN en el CTCFBS editado en comparación con las células WT HCT-116. d Perfiles de ChIP-seq de patrones de unión de CTCF a una región que abarca las regiones OSE (superior) y MYC (inferior). Los datos de ChIP-seq, que se visualizan en relación con una instantánea del navegador del genoma, se normalizaron a partir de tres experimentos independientes para células WT HCT-116, D3 y E4. El motivo encuadrado, que representa la región del gen CCAT1, se amplía para identificar el CTCFBS editado dentro de su intrón. Las flechas identifican el CTCFBS específico de CCAT1 editado. e Cocultivos de células HCT-116 de tipo salvaje y mutantes recolectadas en los puntos de tiempo indicados, seguidos de análisis de qPCR de la proporción de CTCFBS WT y mutantes, respectivamente. f El efecto de BC21 en la tasa de crecimiento relativa de las células WT, D3 y E4. Todas las coordenadas genómicas utilizan hg19 como genoma de referencia. Los datos representan en todos los casos el promedio de tres experimentos independientes con la desviación estándar indicada. Los valores de p se calcularon mediante la prueba t de Student de dos colas. Crédito: DOI: 10.1038/s41467-021-27868-3
El grupo de Anita Gndr ha identificado un nuevo mecanismo subyacente a la sobreexpresión patológica de los genes del cáncer. Los resultados, que se publican en Nature Communications, muestran que las señales en el entorno de la célula cancerosa aprovechan un superpotenciador unido a CTCF para reclutar genes cancerosos en el poro nuclear en un proceso de varios pasos que involucra un ARN no codificante. Este descubrimiento brinda nuevas oportunidades para atacar genes de cáncer hiperactivos sin interferir con sus funciones en las células normales.
Un gen llamado MYC es fundamental para la proliferación celular normal. Sin embargo, si se sobreactiva, se producirá una proliferación celular patológica. Es bien sabido que los llamados superpotenciadores oncogénicos tienen la capacidad de mantener un alto nivel de expresión de genes diana, incluido MYC, en células tumorales. El grupo de investigación ha demostrado anteriormente que un superpotenciador de este tipo puede reclutar el gen MYC activo en los poros nucleares y, de esta manera, aumentar su expresión. Sin embargo, los fundamentos mecánicos de este principio no se conocían antes.
El estudio actual muestra que una vía de señalización WNT hiperactiva, una característica bien conocida de muchas células cancerosas, asegura que un sitio de unión de CTCF dentro del oncogénico superpotenciador que regula MYC recluta factores proteicos conocidos por ser fundamentales para la exportación nuclear de ARNm. Además, en un proceso gradual que incluye la activación de un ARN no codificante local (CCAT1), el complejo superpotenciador CTCF lleva gradualmente el gen MYC activo a los poros nucleares para facilitar la exportación nuclear de los ARNm de MYC. Dado que el ARNm de MYC es más estable en el citoplasma que en el núcleo, todo este proceso asegura un aumento de varias veces en la expresión celular total de MYC.
Mediante el uso de fármacos que neutralizan la señalización WNT, el equipo de investigación pudo bloquear todo este proceso sin afectar los niveles de expresión de MYC en células normales.
«Nuestros resultados proporcionan una sorprendente y completamente nueva perspectiva sobre los mecanismos subyacentes a la expresión no programada de los genes del cáncer. Dado que este principio era específico para las células de cáncer de colon y no estaba activo en las células epiteliales normales del colon, es probable que abra nuevas vías para reducir la proliferación descontrolada de células cancerosas mediante el uso de fármacos más específicos». dice la líder del equipo de investigación, Anita Gndr, quien es profesora asociada en el Departamento de Oncología y Patología del Instituto Karollinska.
El siguiente paso será identificar nuevas combinaciones de medicamentos que se dirijan a la dinámica del paso a paso proceso de tráfico. El objetivo es allanar el camino para nuevas combinaciones de medicamentos que tengan menos efectos secundarios que la radiación y las quimioterapias.
«La fortaleza de nuestro estudio es que ha identificado a los actores clave que subyacen a la sobreexpresión específica del cáncer de una proteína bien conocida y orientable que impulsa la expresión génica patológica, proporcionando nuevos ángulos para un tratamiento más eficiente y específico de los pacientes con cáncer», dice Anita Gndr.
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Se descubre un nuevo principio para la activación de los genes del cáncer Más información: Ilyas Chachoua et al, La activación de MYC dependiente de la señalización WNT canónica requiere una función CTCF no canónica en un sitio de unión distal , Comunicaciones de la naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41467-021-27868-3 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por Karolinska Institutet Cita: Nuevas oportunidades para apuntar a genes de cáncer hiperactivos (2022, 12 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-opportunities-overactive-cancer-genes.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.