Cómo un trastorno inflamatorio exacerba otro
La inflamación en las encías puede aumentar la susceptibilidad a otras formas de inflamación, como la artritis, a través de cambios en los precursores de las células inmunitarias en la médula ósea, según una nueva investigación dirigida por científicos y colaboradores de Penn. Crédito: Katie Vicari
El sistema inmunitario recuerda. A menudo, esta memoria, preparada por encuentros anteriores con amenazas como bacterias o virus, es una ventaja. Pero cuando ese recuerdo es provocado por factores internos, como la inflamación crónica, puede resultar perjudicial y perpetuar una respuesta inmunitaria equivocada.
En un nuevo artículo publicado en Cell, investigadores de la Escuela de Medicina Dental, junto con un equipo internacional que incluye a colegas de la Universidad Técnica de Dresden, describen el mecanismo por el cual la memoria inmunitaria innata puede causar un tipo de afección inflamatoria en este ejemplo , enfermedad de las encías para aumentar la susceptibilidad a otra aquí, artritis a través de alteraciones en los precursores de células inmunitarias en la médula ósea. En un modelo de ratón, el equipo demostró que los receptores de un trasplante de médula ósea estaban predispuestos a una artritis más grave si su donante tenía enfermedad inflamatoria de las encías.
«Aunque usamos la periodontitis y la artritis como modelo, nuestros hallazgos van más allá de estos ejemplos», dice George Hajishengallis, profesor de Medicina Dental de Penn y autor correspondiente del trabajo. «Este es, de hecho, un mecanismo central, un principio unificador subyacente a la asociación entre una variedad de comorbilidades».
Los investigadores señalan que este mecanismo también puede provocar una reconsideración de cómo se seleccionan los donantes de médula ósea, como donantes con ciertos tipos de memoria inmunitaria causados por afecciones inflamatorias subyacentes podría poner a los receptores de trasplantes de médula ósea en un mayor riesgo de trastornos inflamatorios.
Base en la médula ósea
En trabajos anteriores, Hajishengallis había se asoció con el coautor Triantafyllos Chavakis de la Universidad Técnica de Dresden y colaboradores para explorar el papel de la memoria inmune innata. Sus hallazgos mostraron que, al igual que las células T y las células B del sistema inmunitario adaptativo, las células mieloides del sistema inmunitario innato, como los neutrófilos y los macrófagos, podrían «recordar» encuentros pasados, volviéndose más receptivos cuando se exponen a una nueva amenaza. El trabajo también identificó cómo se codificó esta memoria, rastreándola hasta la médula ósea, y mostró que esta «inmunidad entrenada» podría transferirse de un organismo a otro a través de un trasplante de médula ósea, protegiendo a los receptores del cáncer a través de una respuesta inmune innata. /p>
Si bien son buenas noticias, Hajishengallis y Chavakis también creían que la inmunidad entrenada podría ser perjudicial en los contextos adecuados. Mientras asistían a una reunión sobre inmunidad innata en Grecia en 2019, los dos científicos intercambiaron ideas durante una cena en una taberna al aire libre y anotaron sus pensamientos en una servilleta. Más tarde formalizaron algunas de sus hipótesis sobre este potencial «lado oscuro» del sistema inmunitario entrenado en una publicación en Nature Reviews Immunology en 2021.
«Los pensamientos eran así: sabíamos que la enfermedad de las encías, la periodontitis, aumentaba el riesgo de comorbilidades como la enfermedad cardiovascular», dice Hajishengallis. «Y lo contrario también es cierto: las personas con colitis, una enfermedad inflamatoria, por ejemplo, tienen una mayor prevalencia de enfermedad periodontal. Se han propuesto diferentes mecanismos, pero ningún mecanismo unificador podría explicar esta bidireccionalidad».
«Empezamos a pensar en un posible mecanismo unificador que podría ser la base de la asociación entre varias comorbilidades distintas», dice Chavakis.
Basándose en su descubrimiento anterior relacionado con precursores «entrenados» en la médula ósea, los científicos se propusieron para ver si podían rastrear la fuente de la asociación entre las comorbilidades con el entrenamiento inmunitario innato que ya sabían que estaba ocurriendo en la médula ósea.
Preparándose para probar esta hipótesis, el equipo primero demostró que, dentro de un semana de inducir a un ratón a tener enfermedad periodontal, las células mieloides del animal y sus células progenitoras se expandieron en la médula ósea. Al examinar estas células semanas más tarde, después de que la periodontitis se resolvió intencionalmente, los investigadores no notaron cambios significativos en el aspecto o el comportamiento de las células.
Sin embargo, estas células progenitoras parecían haber memorizado la inflamación a la que estaban expuestas, ya que albergaban cambios epigenéticos importantes: alteraciones en los marcadores moleculares que afectan las formas en que los genes se activan y desactivan, pero no alteran la secuencia real del ADN. Los investigadores encontraron que estas alteraciones, provocadas por la inflamación, podrían alterar la forma en que los genes se expresarían después de un desafío futuro. El patrón general de cambios epigenéticos, anotaron los investigadores, se asoció con firmas conocidas de la respuesta inflamatoria.
Los ratones con enfermedad periodontal inducida también tuvieron respuestas más graves a un desafío posterior del sistema inmunitario, evidencia de inmunidad entrenada.
Para armar el cuadro completo con respecto al vínculo entre las condiciones inflamatorias, el «experimento crítico», como explica Hajishengallis, fue un trasplante de médula ósea. Los ratones que tenían periodontitis, una forma grave de enfermedad de las encías, sirvieron como donantes, al igual que un grupo de ratones sanos que sirvieron como controles. Se trasplantaron 200 células madre de su médula ósea a ratones que nunca habían tenido enfermedad de las encías y a los que se les había irradiado su propia médula ósea. Unos meses más tarde, estos ratones fueron expuestos a anticuerpos de colágeno, que desencadenan la artritis.
«Los ratones que recibieron el trasplante de ratones con periodontitis desarrollaron una artritis más grave que los ratones que recibieron una donación de células madre de ratones periodontalmente sanos». ratones», dice Hajishengallis.
«Y la mayor inflamación articular en los ratones receptores se debió a las células inflamatorias derivadas de las células madre entrenadas para la periodontitis», dice Chavakis.
Experimentos adicionales sugirieron que la vía de señalización gobernada por un receptor para la molécula IL-1 desempeñó un papel vital en la contribución a esta memoria inflamatoria. Los ratones que carecían de la señalización del receptor de IL-1 no podían generar la memoria inmunitaria que hacía que los ratones receptores fueran más susceptibles a las comorbilidades, hallaron los investigadores.
Implicaciones clínicas
El trabajo tiene implicaciones para los huesos trasplantes de médula en humanos, un curso común de terapia para tratar los cánceres de la sangre.
«Por supuesto, es una gran cosa si encuentra un donante compatible para el trasplante de médula ósea», dice Hajishengallis. «Pero nuestros hallazgos sugieren que es importante que los médicos tengan en cuenta cómo el historial médico del donante afectará la salud del receptor».
El trabajo también subraya que bloquear la señalización del receptor de IL-1 podría ser un enfoque eficaz para mitigar estos efectos colaterales de la inmunidad entrenada.
«Hemos visto anticuerpos anti-IL-1 utilizados en ensayos clínicos para la aterosclerosis con excelentes resultados», dice Hajishengallis. «Podría ser que se deba en parte a que estaba bloqueando esta inmunidad entrenada desadaptativa».
Proyectos de seguimiento están examinando cómo otras afecciones inflamatorias pueden estar relacionadas con la enfermedad periodontal, una señal, dicen los investigadores. , de cuán crucial es la salud bucal para la salud en general.
«Estoy orgulloso del campo de la odontología de que este trabajo, con importancia para una amplia gama de afecciones médicas, comenzó investigando la salud bucal», Hajishengallis dice.
Explore más
Preparando el sistema inmunitario para atacar el cáncer Más información: Xiaofei Li et al, Maladaptive innate immuno training of myelopoyesis links inflamatorio comorbidities, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.03.043
George Hajishengallis et al, Mecanismos locales y sistémicos que vinculan la enfermedad periodontal y las comorbilidades inflamatorias, Nature Reviews Immunology (2021). DOI: 10.1038/s41577-020-00488-6 Información de la revista: Nature Reviews Immunology , Cell