Descubriendo cómo las regiones de ‘materia oscura’ del genoma afectan las enfermedades inflamatorias
Inflamación intestinal en ratones que carecen de un homólogo de un potenciador distal que se encuentra en el locus de riesgo de enfermedad del cromosoma humano 11q13.5. Crédito: Instituto Babraham
Un estudio dirigido por investigadores del Instituto Babraham en colaboración con el Instituto Wellcome Sanger ha descubierto cómo las variaciones en una región del genoma de «materia oscura» que no codifica proteínas podría hacer que los pacientes sean susceptibles a enfermedades autoinmunes y enfermedades alérgicas como la enfermedad inflamatoria intestinal. El estudio en ratones y células humanas revela un interruptor genético clave que ayuda a que las respuestas inmunitarias permanezcan bajo control. Publicado hoy en la revista científica líder Nature, la investigación, que involucra colaboraciones con instituciones de investigación en el Reino Unido y en todo el mundo, identifica un nuevo objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Durante los últimos veinte años, la base genética de la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes y alérgicas complejas, como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la diabetes tipo 1 y el asma, se ha reducido a una región particular del cromosoma 11. Este trabajo ha involucró estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) a gran escala, una comparación de «detectar la diferencia» de todo el genoma entre los genomas de individuos con o sin una enfermedad, para resaltar las regiones de variación en el código de ADN. Esto puede identificar posibles causas genéticas y revelar posibles objetivos farmacológicos.
Sin embargo, la mayoría de las variaciones genéticas responsables de la susceptibilidad a enfermedades inmunitarias y alérgicas complejas se concentran en regiones del genoma que no codifican proteínas. la ‘materia oscura’ del genoma. Esto significa que no siempre hay un objetivo genético claro para una mayor investigación y el desarrollo de tratamientos.
Los avances recientes en los enfoques basados en la secuenciación han demostrado que estos cambios genéticos asociados con la enfermedad se concentran en regiones del ADN llamadas potenciadores, que actúan como interruptores para regular con precisión la expresión de los genes. Otros desarrollos tecnológicos han permitido a los científicos mapear interacciones físicas entre diferentes partes remotas del genoma en 3-D, para que puedan conectar potenciadores en regiones no codificantes con su gen objetivo.
Para obtener información sobre la enfermedad inflamatoria , un gran equipo de investigadores utilizó estos métodos para estudiar una enigmática región del genoma que no codifica proteínas y cuyas variaciones genéticas están asociadas con un mayor riesgo de enfermedades inmunitarias. Identificaron un elemento potenciador que se requiere para los «mantenedores de la paz» del sistema inmunitario y los mediadores de la respuesta inmunitaria, las células T reguladoras (Treg), para equilibrar una respuesta inmunitaria.
El investigador principal y líder del grupo del Instituto Babraham, El Dr. Rahul Roychoudhuri dijo: «El sistema inmunitario necesita una forma de prevenir las reacciones a sustancias propias y extrañas inofensivas, y las células Treg desempeñan un papel vital en esto. También son cruciales para mantener el equilibrio en el sistema inmunitario, de modo que nuestro sistema inmunitario Las respuestas se mantienen bajo control durante las infecciones. Las células Treg solo representan un pequeño porcentaje de las células que componen nuestro sistema inmunológico completo, pero son esenciales; sin ellas, morimos por una inflamación excesiva. A pesar de este papel importante, ha habido poca evidencia que vincule inequívocamente las variaciones genéticas que hacen que ciertos individuos sean susceptibles a las enfermedades inflamatorias a los cambios en la función Treg Resulta que las regiones que no codifican proteínas nos brindaron la oportunidad de agregar Responda esta importante pregunta en el campo».
La evolución ayudó a los investigadores. Los investigadores aprovecharon un enfoque llamado synteny compartido, donde no solo los genes se conservan entre especies, sino una sección completa del genoma. Similar a encontrar parte de su colección de libros duplicados en la casa de su vecino, incluido el orden de su disposición en la estantería.
Usaron esta similitud genómica para traducir lo que se sabía sobre el potenciador en el genoma humano y encontrar la región correspondiente en ratones. Luego exploraron el efecto biológico de eliminar el potenciador usando modelos de ratón.
Los investigadores encontraron que el elemento potenciador controla la expresión de un gen en las células Treg, que codifica una proteína llamada GARP (Glicoproteína A Repeticiones Predominantes) . Demostraron que la eliminación de este elemento potenciador provocó la pérdida de la proteína GARP en las células Treg y una respuesta incontrolada a una inflamación desencadenada del revestimiento del colon. Esto demostró que el potenciador es necesario para la supresión de la colitis mediada por Treg, con un papel de la proteína GARP en este control del sistema inmunitario.
Hubo un efecto similar en las células Treg humanas de donantes de sangre sanos. Los investigadores identificaron una región potenciadora cuya actividad se vio afectada por la variación genética específicamente en las células Treg. El potenciador interactuó directamente con la forma humana del mismo gen, y las variaciones genómicas que ocurrieron en el elemento potenciador se asociaron con una expresión reducida de GARP.
Dr. Gosia Trynka, autora principal del artículo del Instituto Wellcome Sanger y Open Targets, dijo: «La variación genética proporciona pistas importantes sobre los procesos de enfermedades que pueden ser atacados por medicamentos. En nuestros esfuerzos conjuntos aquí, combinamos la investigación en humanos y ratones para obtener información invaluable sobre los procesos complejos que subyacen a las enfermedades inmunitarias. Esto ha identificado a GARP como un nuevo objetivo farmacológico prometedor y nos acerca un paso más al desarrollo de terapias más eficientes para las personas que padecen enfermedades como el asma o la enfermedad inflamatoria intestinal».
Dra. Roychoudhuri concluye: «Décadas de investigación ahora han identificado las variaciones en nuestros genomas que nos hacen a algunos de nosotros más susceptibles a las enfermedades inflamatorias que a otros. Sin embargo, ha sido muy difícil dar sentido a cómo estas variaciones se relacionan con las enfermedades inmunitarias, ya que muchas de ocurren en regiones no codificantes de proteínas y, por lo tanto, las implicaciones de estos cambios son poco conocidas.Estudios como estos nos permitirán vincular los interruptores genéticos que comúnmente residen en tales regiones no codificantes asociadas a enfermedades con los genes que controlan. en diferentes tipos de células. Esto generará nuevos conocimientos sobre los tipos de células y los genes que subyacen a la biología de la enfermedad y proporcionará nuevos objetivos para el desarrollo terapéutico».
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Prevención de demasiada inmunidad Más información: Un potenciador distal en el locus de riesgo 11q13.5 promueve la supresión de la colitis por las células Treg, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2296-7 , www.nature.com/articles/s41586-020-2296-7 Información de la revista: Nature
Proporcionado por el Instituto Babraham Cita : Descubriendo cómo las regiones del genoma de la ‘materia oscura’ afectan las enfermedades inflamatorias (13 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-uncovering-dark-regions-genome -afect.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.