Descubrimiento de un importante mecanismo molecular de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

Nervios ciáticos de ratones de 3 meses de edad en sección transversal: en contraste con los animales de control (en el extremo izquierdo), animales con pérdida de la proteína Rab35 en las células de Schwann exhiben desmielinización de las fibras nerviosas: despliegues de mielina (flecha amarilla); degeneración de mielina (flecha verde); engrosamiento focal ‘tomacula’ de la vaina de mielina (estrella roja). Crédito: Alessandra Bolino, IRCCS Ospedale San Raffaele

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es la forma más común de neuropatía hereditaria. Una mutación genética hace que la capa aislante de mielina de los nervios periféricos se dañe progresivamente, lo que provoca discapacidades graves en el caso de la CMT tipo 4B, por ejemplo. Dado que la base molecular se desconoce en gran medida, este tipo de CMT es intratable e incurable hasta el día de hoy. Ahora, investigadores del Leibniz-Forschungsinstitut fr Molekulare Pharmakologie (FMP) de Berlín, en colaboración con colegas de Milán, París y México, han podido destacar un nuevo mecanismo molecular: según su descubrimiento, la proteína Rab35 y la vía de señalización mTOR regula juega un papel central en la formación de vainas de mielina en el sistema nervioso periférico. Los primeros experimentos in vivo muestran que se pueden derivar nuevas terapias a partir de los hallazgos. El trabajo ha sido publicado ahora en la prestigiosa revista Nature Communications.

Muchos de nuestros cordones nerviosos (axones) están envueltos por una vaina de mielina, lo que garantiza que las señales se puedan enviar casi instantáneamente desde el cerebro a los músculos y órganos. Sin embargo, los defectos genéticamente programados en la mielinización ocurren entre el amplio grupo de neuropatías hereditarias, lo que interrumpe este proceso de señalización. Esto da como resultado la aparición de una variedad de déficits neurológicos que ocurren en los nervios periféricos y la degeneración de los cordones nerviosos. Este es el caso de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), la neuropatía hereditaria más común. La CMT tipo 4B se caracteriza por un inicio muy temprano de la enfermedad; los pacientes a menudo ya están confinados a una silla de ruedas en la adolescencia. En el peor de los casos, la neurodegeneración se propaga a las vías respiratorias, lo que puede provocar la muerte por insuficiencia respiratoria. Actualmente, no hay perspectivas de cura.

Compañeros de interacción inesperados

Por lo tanto, es aún más importante explorar los mecanismos moleculares en gran parte desconocidos de la enfermedad. Esto es exactamente lo que han hecho los científicos del Leibniz-Forschungsinstitut fr Molekulare Pharmakologie (FMP) de Berlín, en colaboración con equipos de investigadores dirigidos por la profesora Alessandra Bolino (IRCCS Ospedale San Raffaele University, Milán), el profesor Arnaud Echard (Sorbonne Universit / Institut Pasteur, París) y el profesor Genaro Patio-Lpez (Hospital Infantil, México).

Investigando la proteína Rab35, el equipo de Berlín dirigido por Linda Sawade y el profesor Volker Haucke descubrió más o menos por casualidad que esta pequeña GTPasa , que interviene en la regulación del transporte de la membrana intracelular, interactúa con tres proteínas asociadas a la CMT 4B: debido a una mutación genética, MTMR2, MTMR5 y MTMR13 no funcionan correctamente en pacientes con CMT 4B, o faltan por completo.

Estas tres proteínas críticas pertenecen al grupo de fosfatidilinositol (PI) fosfatasas relacionadas con la miotubularina (MTMR) que hidrolizan específicamente los lípidos de señalización endosomal PI(3)P y PI(3,5) P2 en el grupo 3′-fosfato, es decir, eliminan los fosfatos de los lípidos.

Rab35 regula la formación de la vaina de mielina

«Nuestro estudio reveló que la proteína Rab35 regula el crecimiento longitudinal de la mielina al unir y reclutar las dos pseudofosfatasas MTMR13 y MTMR5 y, por lo tanto, también la fosfatasa activa MTMR2 unida a él en un complejo», informó Linda Sawade, autora principal del estudio.

El nuevo hallazgo fue que Rab35 se une a este complejo de fosfatasa lipídica y, por lo tanto, desempeña un papel clave en la regulación de la formación de la vaina de mielina. La detección se confirmó en ratones knock-out que carecen específicamente de la proteína Rab35 en las células de Schwann, las células del sistema nervioso periférico que forman las vainas de mielina. La pérdida de la proteína Rab35 condujo a las anomalías y, finalmente, a la destrucción degenerativa (desmielinización) de las vainas de mielina en el nervio ciático.

La inhibición de mTORC1 resulta eficaz

Casualmente, los investigadores observó una actividad anormalmente elevada de la vía de señalización mTORC1, uno de los complejos de señalización centrales para regular la formación de la vaina de mielina en el tejido nervioso. La inhibición farmacológica del complejo de señalización mTORC1 hiperactivo usando el fármaco Rapamicina rescató parcialmente el daño nervioso en ratones knock-out. Otros experimentos en células cultivadas en las que se había suprimido la expresión de Rab35 confirmaron los efectos positivos de la inhibición de mTORC1 en las vainas de mielina defectuosas.

Los investigadores también pudieron sacar una conclusión importante de la ausencia de la proteína Rab35: mTORC1 es hiperactivo porque los PI 3-fosfatos ya no están regulados, lo que provoca la acumulación de lípidos PI(3)P y PI(3,5)P2. «Suponemos que este proceso patológico resulta de un deterioro en el reclutamiento de complejos MTMR», explicó la bioquímica y bióloga celular Linda Sawade. «Por el contrario, esto significaría que Rab35 normalmente suprime la actividad de mTORC1 mediante el reclutamiento de fosfatasas MTMR en los lisosomas».

Los hallazgos tienen un impacto más allá de la investigación básica

En pocas palabras, los resultados han un gran impacto para la investigación básica: Rab35 es un regulador no identificado previamente de la formación de la vaina de mielina en el sistema nervioso periférico y un represor de mTORC1.

Los resultados también ofrecen una luz de esperanza a los pacientes con CMT4B: Tratamiento terapéutico usando Los fármacos inhibidores de mTORC1, como la rapamicina, podrían mejorar la progresión de la enfermedad. Sería la primera opción de tratamiento para esta grave afección.

El líder del grupo, el profesor Dr. Volker Haucke: «Nuestro trabajo ha llevado al descubrimiento de un nuevo mecanismo molecular en una forma particularmente grave de neuropatía hereditaria que es altamente relevante clínicamente y que ahora queremos explorar en mayor profundidad con el equipo de Milán dirigido por Alessandra Bolino».

Explore más

Cómo los nervios pueden perder su aislamiento Más información: Linda Sawade et al. El recambio de lípidos regulado por Rab35 por miotubularinas reprime la actividad de mTORC1 y controla el crecimiento de mielina, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-16696-6 Información de la revista: Nature Communications

Proporcionado por Forschungsverbund Berlin eV (FVB) Cita: Descubrimiento de un importante mecanismo molecular de Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (8 de junio de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-discovery-important-molecular-mechanism-charcot-marie-tooth.html Este documento está sujeto a los derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.