Desequilibrio del transportador implicado en la esquizofrenia
Las neuronas en la corteza prefrontal de ratones que modelan el deterioro cognitivo en la esquizofrenia (modelo scPCP, panel derecho) muestran una mayor expresión de la transcripción NKCC1 (puntos oscuros) en comparación con los animales de control (panel izquierdo). Crédito: Northwestern University
Las alteraciones en el equilibrio de dos transportadores de iones de cloruro pueden ser responsables de los déficits cognitivos en la esquizofrenia, según un estudio de Northwestern Medicine publicado en Science Advances.
Estas alteraciones hacen que la corriente inhibidora más importante del cerebro, llamada GABAA, se vuelva excitadora. La inhibición de la actividad del transportador con bumetanida, un diurético aprobado por la FDA, rescató los síntomas cognitivos en modelos de esquizofrenia en ratones.
«Para nuestra sorpresa, revirtió por completo los déficits en tres pruebas diferentes de rendimiento cognitivo», dijo Marco Martina. , MD, MsC, Ph.D., profesor asociado de Fisiología y autor principal del estudio.
Herbert Meltzer, MD, profesor de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento, Farmacología y Fisiología, fue coautor del estudio.
GABAA es la principal corriente inhibitoria en el cerebro adulto. Las corrientes de GABAA ayudan a mantener el equilibrio inhibitorio-excitatorio en el cerebro junto con los neurotransmisores excitatorios como el glutamato. Sin embargo, en el desarrollo temprano y hasta aproximadamente los dos años de edad en humanos, GABAA es excitatorio.
La polaridad de la corriente mediada por GABAA está determinada por el equilibrio de dos transportadores de cloruro: NKCC1 y KCC2. Al principio del desarrollo, cuando NKCC1 es más frecuente, el efecto neto de los transportadores es importar cloruro y, por lo tanto, la corriente GABAA se despolariza y provoca excitación. Sin embargo, después de los primeros dos años de vida, se desarrollan más transportadores KCC2 y las concentraciones intracelulares de iones de cloruro disminuyen, por lo que la corriente GABAA se vuelve inhibitoria.
Estudios previos, incluidos los del laboratorio de Meltzer, han señalado que la influencia de la corriente GABAA en los síntomas cognitivos de la esquizofrenia, como la mala memoria a corto plazo, pero los resultados a menudo fueron inconsistentes, según Martina.
Marco Martina, MD, MsC, PhD, profesor asociado de Fisiología y de Psiquiatría y Conducta Sciences, fue el autor principal del estudio publicado en Science Advances. Crédito: Northwestern University
«Algunos informes sugirieron que el aumento de la señalización de GABA causaba síntomas, algunos informaron que la disminución de GABA era el culpable, pero nadie consideró la posibilidad de despolarizar el GABA», dijo Martina, quien también es profesora asociada de Psiquiatría y Conducta. Ciencias.
Al examinar un modelo de ratón de los síntomas cognitivos de la esquizofrenia, Martina y sus colaboradores encontraron que la corriente GABAA era realmente excitatoria en ratones adultos, en una pequeña región de la corteza prefrontal. En ratones normales, la cantidad de transportadores NKCC1 permanece estática a lo largo de la vida adulta, pero estos ratones que modelan el deterioro cognitivo en la esquizofrenia tenían muchos más canales en comparación con los ratones normales.
Al intentar revertir los síntomas cognitivos en los ratones, el Los investigadores dieron a estos ratones bumetanida, un diurético que inhibe NKCC1. A los ratones tratados con este fármaco les fue mucho mejor en las pruebas cognitivas en comparación con los ratones que no recibieron tratamiento. Otro experimento, esta vez utilizando una construcción viral para reducir selectivamente la expresión de NKCC1 en la corteza, también produjo un mejor rendimiento cognitivo, demostrando que el desequilibrio en los transportadores de cloruro podría ser un contribuyente significativo a los síntomas cognitivos en la esquizofrenia.
Esto fue apoyado por la biología de los canales. Otros canales iónicos, como los canales de potasio o sodio, tienen una gran diferencia entre su potencial de equilibrio y su potencial de reposo. Esto significa que, a menos que la concentración de iones dentro o fuera de las células cambie drásticamente, la polaridad general de las corrientes no cambiará.
Sin embargo, los canales de cloruro son mucho más sensibles porque un cambio de polaridad está integrado en el desarrollo normal. , según Martina.
«La mayoría de los mecanismos biológicos pueden tener mecanismos de redundancia incorporados, pero estos canales de cloruro están diseñados para cambiar en una determinada etapa de desarrollo», dijo Martina. «Por lo tanto, cualquier trastorno patológico puede terminar afectando la polarización».
Además, Martina dijo que cree que este mecanismo también puede estar presente en otros trastornos con síntomas de déficit cognitivo, y planea examinar los trastornos del espectro autista para cualquier cambio en la polaridad de GABAA.
«Este podría ser un mecanismo particularmente sensible que se ve afectado en muchas condiciones separadas», dijo Martina.
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El estudio de esquizofrenia identifica cambios en los patrones de glutamato y GABA en la red de memoria de trabajo visuoespacial Más información: Haram R. Kim et al. La corriente GABAA despolarizante en la corteza prefrontal está relacionada con el deterioro cognitivo en un modelo de ratón relevante para la esquizofrenia, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.aba5032 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por la Universidad Northwestern Cita: Desequilibrio del transportador implicado en la esquizofrenia (27 de abril de 2021) consultado el 30 de agosto 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-imbalance-implicated-schizophrenia.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.