Detalles moleculares de una forma peligrosa de cáncer de hígado
Novedoso mecanismo de desarrollo de colangiocarcinoma intrahepático a través de la transdiferenciación de hepatocitos a través de la desregulación de la señalización de TRAF3/NIK. Crédito: Universidad de Osaka
En un artículo reciente publicado en Hepatology, un grupo dirigido por investigadores de la Universidad de Osaka investigó los mecanismos moleculares que impulsan el desarrollo del colangiocarcinoma intrahepático (ICC), un cáncer que se desarrolla en los conductos biliares del hígado y tiene un pronóstico y alta tasa de mortalidad e identificó genes específicos que podrían servir como objetivos terapéuticos para el tratamiento novedoso de ICC.
El ICC generalmente se diagnostica en la última etapa porque no existe un programa de detección para este cáncer ni ningún factor de riesgo notable asociado con él. Debido a que la incidencia de ICC es casi diez veces mayor que hace 30 años, existe una necesidad urgente de descubrir anomalías específicas en este cáncer que puedan utilizarse como objetivos para fármacos terapéuticos. En la biología del cáncer, estos objetivos suelen ser genes/proteínas que dan al tumor la capacidad de crecer sin control. Por lo tanto, el grupo de la Universidad de Osaka tuvo como objetivo identificar los genes candidatos a cáncer (CCG) vinculados al desarrollo y la progresión de los tumores ICC.
«En un estudio anterior, nuestro grupo usó una técnica llamada mutagénesis por inserción en varios tipos de cáncer para introducir al azar transposones mutagénicos en diferentes lugares dentro del genoma de ratones de laboratorio», dice el autor principal del estudio, Yuto Shiode. «Esto nos ayudó a determinar si la interrupción de un determinado gen u otra parte del ADN podría conducir al desarrollo de cáncer».
Con esta técnica, los investigadores se centraron en el ICC que surgió en estos ratones con la eliminación de PTEN, un supresor tumoral conocido de ICC. La secuenciación de las casi 400 000 ubicaciones genómicas únicas que se interrumpieron indicó que un gen llamado TRAF3 fue fundamental en el desarrollo de ICC. Luego, los investigadores generaron una cepa de ratones de laboratorio que tenían TRAF3 y PTEN eliminados en sus células hepáticas.
La eliminación específica de los genes PTEN y TRAF3 en los hepatocitos, pero no en los colangiocitos, da como resultado un crecimiento excesivo de colangiocitos y el desarrollo de un colangiocarcinoma intrahepático. . Crédito: Yuto Shiode et al.
«Los ratones con doble knockout mostraron un crecimiento excesivo de un tipo de células llamadas colangiocitos, que son células en el conducto biliar, y desarrollaron ICC», explica el autor principal Takahiro Kodama. «Inesperadamente, la eliminación de estos dos genes directamente en los colangiocitos no resultó en la formación de tumores, pero la eliminación en los hepatocitos, en otro tipo de células hepáticas, sí lo hizo». y PTEN aumentó la expresión de una proteína llamada quinasa inductora de NF-kB (NIK), lo que provocó que se transdiferenciaran en colangiocitos. Es importante destacar que la inhibición experimental de la actividad de NIK redujo el crecimiento excesivo de colangiocitos.
El tratamiento con un inhibidor de NIK reduce significativamente (A) la proliferación celular de una línea celular de colangiocarcinoma intrahepático (ICC) y (B) el crecimiento tumoral de los xenoinjertos de ICC. Crédito: Yuto Shiode et al.
«Inhibimos NIK a través de varios métodos diferentes, todos los cuales suprimieron el crecimiento de células ICC humanas en cultivo y tumores ICC en un modelo de ratón», describe Shiode.
Estos hallazgos intrigantes ayudaron a determinar que la inactivación de TRAF3 en los hepatocitos da como resultado una regulación positiva de NIK, lo que conduce a la transdiferenciación de los hepatocitos en colangiocitos proliferativos y al desarrollo de ICC. Estos datos también proporcionan una fuerte evidencia de que el bloqueo de la actividad de NIK puede tener relevancia clínica y ser el método de intervención terapéutica que quienes padecen CCI han necesitado durante tanto tiempo.
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Los científicos han encontrado un nuevo mecanismo para la regeneración de células hepáticas Más información: Yuto Shiode et al, La inactivación de Traf3 promueve el desarrollo de colangiocarcinoma intrahepático a través de la transdiferenciación de hepatocitos mediada por NIK, Hepatología ( 2022). DOI: 10.1002/hep.32317 Información de la revista: Hepatología
Proporcionado por la Universidad de Osaka Cita: Detalles moleculares de una forma peligrosa de cáncer de hígado (2022, 19 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-molecular-dangerous-liver-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.