Doble problema para los cánceres resistentes a los medicamentos
El equipo descubrió que las vías Wnt/beta-catenina activan MYBL2 en el núcleo, que regula varios genes de reparación del ADN. En personas sanas, esto ayuda a evitar que las células madre acumulen mutaciones. Pero también puede ayudar a algunos tipos de cáncer a resistir el daño del ADN por parte de los inhibidores de PARP. Estos pacientes podrían beneficiarse de recibir un fármaco que bloquee este proceso junto con el inhibidor de PARP, como ETC-159. Crédito: Facultad de Medicina de Duke-NUS
ETC-159, un fármaco contra el cáncer que actualmente se encuentra en fase inicial de ensayos clínicos para su uso en un subconjunto de cánceres colorrectales y ginecológicos, también podría evitar que algunos tumores resistan las terapias al bloquear una clave Mecanismo de reparación del ADN. Investigadores de la Facultad de Medicina Duke-NUS y la Agencia para la Ciencia, la Tecnología y la Investigación (A*STAR) de Singapur han publicado sus hallazgos en la revista EMBO Molecular Medicine.
Entre las muchas terapias que se usan para tratar el cáncer, los inhibidores de la enzima poli (ADP ribosa) polimerasa (PARP) evitan que las células cancerosas reparen el daño natural del ADN, incluidas las roturas no deseadas o dañinas en el ADN. Cuando se acumulan demasiadas rupturas, la célula muere.
«Algunos cánceres tienen una vía de señalización Wnt hiperactiva que puede hacerlos resistentes a este tipo de daño en el ADN», dijo la profesora asistente Babita Madan, de Duke-NUS’. Programa de Biología de Células Madre y Cáncer (CSCB) y autor principal del estudio. «Comprender cómo esta vía impulsa la resistencia a las terapias existentes podría conducir al desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer».
Normalmente, las proteínas de señalización Wnt interactúan con los receptores celulares para activar la translocación de otra proteína, llamada beta- catenina, al núcleo, donde regula la activación de varios genes.
«Descubrimos que, cuando la señalización de Wnt envía beta-catenina al núcleo, activa una familia de genes de reparación de roturas de ADN», dijo el profesor David Virshup, director del Programa CSCB y coautor principal de el estudio. «Los cánceres con excesiva señalización de Wnt, como el cáncer colorrectal, por lo tanto, tienen una mayor capacidad para reparar roturas de ADN y, por lo tanto, escapar de los efectos de los inhibidores de PARP».
El equipo descubrió que bloquear la señalización de Wnt con un fármaco llamado ETC -159 revirtió la resistencia al inhibidor de PARP en varias líneas celulares de cáncer. ETC-159 inhibe una enzima llamada puercoespín, que a su vez evita la secreción de proteínas Wnt. ETC-159 se está probando en un ensayo clínico para su uso en cánceres con señalización Wnt hiperactiva, entre otras indicaciones terapéuticas.
El análisis de este estudio preclínico muestra que las dosis terapéuticas de ETC-159 parecen estar bien tolerado por el intestino, sin causar toxicidad. Esto significa que una dosis baja de ETC-159, cuando se administra junto con los inhibidores de PARP, podría prevenir la resistencia del cáncer al tratamiento con inhibidores de PARP y, al mismo tiempo, preservar las células madre intestinales, lo que brinda más opciones para tratar los cánceres con señalización Wnt hiperactiva.
A través de este estudio, los investigadores también descubrieron que la misma señal para la reparación del ADN ayuda a prevenir el desarrollo de mutaciones en las células madre que residen dentro del epitelio intestinal, lo que confirma aún más la importancia de la señalización normal de Wnt en el mantenimiento de las células madre.
ETC-159 fue desarrollado conjuntamente por Duke-NUS y el Centro de desarrollo de fármacos experimentales (EDDC), una plataforma nacional para el descubrimiento y desarrollo de fármacos organizada por A*STAR. El inhibidor de la vía Wnt es un nuevo candidato a fármaco de molécula pequeña que se dirige a una variedad de cánceres. Actualmente está progresando a través de ensayos clínicos como tratamiento para un subconjunto de cánceres colorrectales y ginecológicos.
«Estos hallazgos mejoran nuestra comprensión de cómo la señalización de Wnt mejora la reparación del ADN en células madre y cánceres, manteniendo su integridad genómica, «, dijo la Dra. May Ann Lee, jefa de grupo en EDDC y también autora principal del estudio. «Por el contrario, las intervenciones que bloquean la señalización de Wnt podrían hacer que algunos tipos de cáncer sean más sensibles a la radiación y otros agentes que dañan el ADN».
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Los científicos identifican un nuevo biomarcador potencial para personalizar mejor la terapia contra el cáncer Más información: Kaur, A., Sepramaniam, S., Lim, JYS, Patnaik, S., Harmston, N., Lee, MA, Petretto, E., Virshup, DM y Madan, B. La inhibición de WNT crea un estado similar a BRCA en el cáncer adicto a Wnt. EMBO Medicina Molecular. 2020. DOI: 10.15252/emmm.202013349 Información de la revista: EMBO Molecular Medicine
Proporcionado por Duke-NUS Medical School Cita: Problema doble para cánceres resistentes a los medicamentos ( 2021, 16 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-drug- Resistant-cancers.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.