El bloqueo de las señales tumorales puede impedir la propagación del cáncer
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Para la mayoría de las personas que mueren de cáncer, la culpa es de la propagación del tumor inicial. «La metástasis es lo que mata a la mayoría de los pacientes con cáncer», dice Serge Fuchs, profesor de la Escuela de Medicina Veterinaria de Penn. «Sin embargo, no hay muchos medicamentos, si es que hay alguno, que se dirijan específicamente a los procesos metastásicos».
En un artículo publicado en la revista Nature Cancer, Fuchs se asoció con investigadores de todo el campus y de otros lugares para superar esa carencia, estudiando los actores moleculares que fomentan la propagación del cáncer e identificando una estrategia para detenerlo. Usando un inhibidor de la enzima conocida como p38 quinasa (p38), redujeron con éxito la propagación del melanoma en un modelo de ratón, lo que prolongó significativamente el tiempo de supervivencia.
«En mi opinión, este tipo de terapia podría usarse junto con cirugía para extirpar el tumor primario o tal vez otros tratamientos contra el cáncer, como la quimioterapia», dice Fuchs.
El estudio surgió de conversaciones y colaboraciones que han estado en curso durante años entre grupos de Penn, incluidos los de Ellen Pur de Penn Vet y Constantinos Koumenis, Sandra Ryeom y Ben Stanger de la Escuela de Medicina Perelman, así como Dmitry Gabrilovich del cercano Instituto Wistar. Todos se centran en diferentes aspectos de la biología del cáncer.
Muchas de estas conversaciones giraron en torno a lo que se conoce como factores derivados de tumores (TDF): las diversas proteínas, lípidos, vesículas, material genético, moléculas de señalización y otros compuestos que secretan los tumores y que, en algunos casos, viajan por el organismo. Los científicos creen que muchos de estos factores ayudan a «preparar el suelo», como se suele describir, para el crecimiento de metástasis, lo que hace que las áreas de los tejidos normales sean más hospitalarias para las células tumorales que también viajan por el cuerpo y se diseminan a estas áreas.
«Seguimos diciendo cómo los tumores y los factores son tan diferentes y su naturaleza química es tan diferente y sus receptores son diferentes y cómo son percibidos por diferentes tipos de células normales», dice Fuchs. «Pero estas áreas en el pulmón que invitan a las células malignas diseminadas y conducen a su crecimiento como metástasis son, en términos generales, todas parecidas».
Con el objetivo de centrarse en lo que unía las metástasis, los investigadores inicialmente buscaron elementos que distinguió las células tumorales de melanoma que tendían a ser más metastásicas de una línea celular de melanoma que lo era menos. Cuando introdujeron TDF de la enfermedad más agresiva en ratones normales, estos animales desarrollaron nichos premetastásicos: áreas propicias para el desarrollo de metástasis de cáncer. Los animales que recibieron TDF de una forma menos agresiva de melanoma apenas desarrollaron estos nichos.
También prestaron atención a la p38, ya que se sabe que se activa en respuesta a ciertos factores secretados por las células cancerosas. Observaron que su activación se correlacionaba con la metástasis, volviéndose más altamente activado por el TDF del melanoma altamente metastásico y menos activado por el melanoma menos metastásico.
Para confirmar que esta enzima era importante en el proceso metastásico, el El equipo probó dos tácticas: eliminar la enzima usando manipulación genética o bloquear el efecto de la actividad de la quinasa usando un inhibidor que detuvo la vía que activa.
«Al hacer cualquiera de estos, no conseguimos un nicho premetastásico», dice Fuchs.
Para dar a sus hallazgos un contexto clínico, observaron glóbulos blancos de pacientes con melanoma. Aquellos que no tenían signos de metástasis tenían una activación de p38 significativamente más baja que aquellos con un diagnóstico de enfermedad metastásica.
A continuación, examinaron los pulmones de ratones a los que se les administró el TDF de un cáncer metastásico para aprender más sobre qué p38 estaba haciendo para cultivar el nicho pre-metastásico. El equipo descubrió que la activación de p38 por TDF en los fibroblastos pulmonares, que son células del tejido conectivo, aumentó la actividad de los fibroblastos y estimuló la producción de proteína activadora de fibroblastos (FAP), una molécula en la que Pur se ha centrado durante mucho tiempo y que se ha demostrado que influye crecimiento tumoral y metástasis. Luego, la producción de FAP ayudó a reclutar células inmunitarias llamadas neutrófilos, que actuaron además en las áreas de nicho premetastásico dentro del tejido pulmonar para aumentar su capacidad de atrapar y estimular el crecimiento de células metastásicas.
Con la esperanza de prevenir la formación de este nicho e, idealmente, metástasis, Fuchs y sus colegas trataron ratones con dos inhibidores diferentes de p38, al mismo tiempo que extirpaban quirúrgicamente sus tumores primarios. Ambos tratamientos suprimieron la propagación del cáncer al pulmón y prolongaron la supervivencia de los animales.
Una de las terapias que probaron, ralimetinib, es un fármaco experimental contra el cáncer con un rendimiento mediocre en el tratamiento de tumores primarios. Pero los ensayos iniciales han demostrado que es relativamente seguro, lo que sugiere que podría ser un componente especializado del arsenal de lucha contra el cáncer, reduciendo la capacidad de propagación del tumor primario.
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Las interacciones entre las células cancerosas y los fibroblastos promueven la metástasis Más información: Jun Gui et al, La activación de la proteína quinasa activada por estrés p38 impulsa la formación del nicho premetastásico en los pulmones, Nature Cancer (2020). DOI: 10.1038/s43018-020-0064-0 Información de la revista: Nature Cancer
Proporcionado por la Universidad de Pensilvania Cita: El bloqueo de las señales tumorales puede dificultar la propagación del cáncer (2020 , 28 de mayo) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-blocking-tumor-hinder-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.