El disulfiram inhibe la proteína guardiana de la inflamación: ¿podría ser útil en la COVID-19?
Cuando se activa con la enzima caspasa, la gasdermina D se reduce a la mitad y libera fragmentos activos conocidos como gasdermina-D-NT (óvalos rojos). Los fragmentos se agrupan para formar poros que perforan agujeros en la membrana de la célula infectada, causando piroptosis. El disulfiram bloquea los fragmentos de gasdermina-D-NT para que no formen un poro, evitando la piroptosis y la liberación de células inflamatorias que causan sepsis. Crédito: Xing Liu, PhD, y Sebastian Stankiewicz, Boston Childrens Hospital y Youdong Pan, PhD, Brigham & Womens Hospital
La inflamación es el sistema de alarma mediante el cual las células responden primero al peligro potencial. Pero en exceso, la inflamación puede ser mortal. En una nueva investigación del Programa de Medicina Celular y Molecular (PCCM) del Boston Children’s Hospital, los científicos descubrieron que el disulfiram, un fármaco aprobado por la FDA comúnmente utilizado para tratar el alcoholismo, bloquea una proteína clave involucrada en la inflamación.
La activación de esa proteína, la gasdermina D, es el último paso común en el proceso de muerte celular inflamatoria o piroptosis, y la liberación resultante de citocinas inflamatorias que se observan en muchas afecciones graves, incluida la sepsis. En estudios con ratones, los animales tratados con disulfiram no desarrollaron sepsis mortal en comparación con los animales no tratados. Estos hallazgos se publicaron en un artículo en Nature Immunology.
«Este descubrimiento de investigación es coincidentemente muy oportuno hoy porque la mayoría de las personas piensa que el deterioro clínico de los pacientes con COVID-19 está mediado por una tormenta de citocinas o una liberación excesiva de moléculas inflamatorias», explica Judy Lieberman, MD, Ph.D., co-investigadora principal del estudio junto con Hao Wu, Ph.D., también en el PCMM y profesor de biología estructural en la Escuela de Medicina de Harvard.
«Aunque ha habido mucho interés, no ha habido ningún inhibidor de gasdermina D de buena fe», dice Wu. «Examinamos miles de compuestos y descubrimos que el disulfiramis que funcionaba mejor ya está en el mercado, es económico, tiene un historial de seguridad de medicamentos de 70 años y podría reutilizarse con bastante rapidez».
La cascada para inflamación celular
Cuando un virus o una bacteria invasora ingresa a una célula, desencadena una inflamación que desencadena una cascada de eventos. Un evento clave se llama piroptosis, o muerte celular inflamatoria o ardiente. En la piroptosis, la membrana de la célula literalmente explota, liberando moléculas inflamatorias como la interleucina-1, que provoca fiebre.
En un artículo publicado en Nature en 2016, Lieberman y Wu descubrieron que la gasdermina D forma poros en la membrana. Cuando estos poros se abren, las moléculas inflamatorias se derraman fuera de la célula y causan piroptosis.
Demasiada inflamación contribuye a enfermedades humanas, como sepsis, enfermedad inflamatoria intestinal, gota, diabetes tipo II, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, y es responsable de enfermedades genéticas inflamatorias raras.
«Sabíamos que la gasdermina D es el guardián de la vía que conduce a la piroptosis y al derrame de citoquinas inflamatorias», dice Wu. «Si pudiéramos encontrar un compuesto que inhiba este paso en particular, podría ser un objetivo farmacológico atractivo para prevenir la piroptosis cuando no se necesita».
El disulfiram silencia la piroptosis
Jun Jacob Hu, Ph.D., analizó más de 3700 moléculas pequeñas en el laboratorio de Wu en busca de inhibidores de gasdermina D. Encontró solo 22 compuestos activos y el disulfiram estaba en la parte superior de la lista.
A continuación, el equipo estudió ratones enfermos de sepsis. Observaron que el disulfiram bloqueaba la piroptosis y su liberación explosiva de moléculas inflamatorias. Los ratones tratados con disulfiram sobrevivieron, mientras que los que no recibieron el fármaco murieron de sepsis en un día.
«Ha habido cientos de ensayos clínicos en busca de fármacos para detener la sepsis y la abrumadora respuesta inflamatoria sin éxito», dice Lieberman. . La sepsis es la principal causa de muerte en niños en el mundo y contribuye a aproximadamente un tercio de las muertes en adultos hospitalizados.
«Esperamos que con este nuevo descubrimiento, la inhibición de la gasdermina D que se encuentra en un lugar crítico en el vía inflamatoria, en realidad podríamos tener una terapia que podría funcionar», agrega Lieberman.
Estudios de COVID-19 planeados
El equipo ahora busca aplicar estos hallazgos a COVID-19.
«Debido a que la COVID-19 puede producir un síndrome inflamatorio que es muy similar a la sepsis, nos preguntamos si el disulfiram se puede usar para tratar a los pacientes con COVID-19 gravemente enfermos», dice Wu. «Sabemos por un informe reciente que el disulfiram también inhibe una proteasa del coronavirus, una de las proteínas esenciales del virus que causa el COVID-19».
Ya existen planes para estudiar la piroptosis y el coronavirus. El objetivo final es iniciar un ensayo clínico con disulfiram en pacientes con COVID-19.
«La verdad es que la gasdermina D contribuye a tanta patología en el cuerpo que pensamos que un inhibidor eficaz de la gasdermina D como el disulfiram podría abrir muchas posibilidades terapéuticas», dice Lieberman.
Explore más
Gasdermin E: un nuevo enfoque para la inmunoterapia contra el cáncer que podría tener un amplio alcance Más información: Jun Jacob Hu et al. El disulfiram aprobado por la FDA inhibe la piroptosis al bloquear la formación de poros de gasdermina D, Nature Immunology (2020). DOI: 10.1038/s41590-020-0669-6 Información de la revista: Nature Immunology , Nature
Proporcionado por Children’s Hospital Boston Cita: El disulfiram inhibe la proteína guardiana de la inflamación, ¿podría ser útil en COVID-19? (2020, 26 de mayo) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-disulfiram-inhibits-inflamatorio-gatekeeper-proteincould.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.