El equipo desarrolla y valida la terapia CAR T tres en uno
Micrografía electrónica de barrido de linfocitos T humanos o células T. Crédito: NIAID/NIH
Investigadores del Centro Oncológico Seidman de los Hospitales Universitarios y de la Universidad Case Western Reserve han desarrollado un enfoque novedoso para la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) para los cánceres de células B que triplica los antígenos específicos en las células cancerosasa » «back up» que promete reducir en gran medida el potencial de escape de antígeno que se encuentra actualmente en las terapias CAR T que se dirigen únicamente a CD19.
«Las células cancerosas son complicadas», dice Reshmi Parameswaran, Ph.D., autora principal de un nuevo artículo en la revista Nature Communications que describe el nuevo enfoque y científica de la División de Hematología y Oncología del UH Seidman Cancer Center. «Las células cancerosas eliminarán el antígeno CD19 y de repente se volverán CD19 negativas y, por lo tanto, no responderán a la terapia CAR T CD19. Por lo tanto, existe una gran necesidad de identificar estrategias alternativas de orientación y diseños CAR. Con BAFF CAR T, esperamos que incluso si se pierde un receptor, los otros harán el trabajo. Además, las células cancerosas que no expresan CD19 pero expresan receptores BAFF pueden ser atacadas, como el mieloma múltiple».
La nueva célula B El producto CAR T del factor activador (BAFF) desarrollado aquí se une específicamente a cada uno de los tres receptores en lugar de a uno BAFF-R, BCMA y TACI, lo que brinda más opciones terapéuticas. Al menos dos de estos tres receptores se encuentran en casi todos los cánceres de células B, y algunos cánceres expresan los tres. Los resultados experimentales informados en Nature Communications muestran que BAFF CAR T es eficaz para matar múltiples cánceres de células B.
«Demostramos que estas células BAFF CART son tanto funcionales como específicas para atacar los tres receptores BAFF ( BAFF-R, BCMA y TACI) expresados por múltiples cánceres de células B», dice el Dr. Parameswaran. «Demostramos una fuerte citotoxicidad in vitro e in vivo ejercida por las células T con CAR de BAFF contra modelos de ratón con xenoinjerto de leucemia linfoblástica aguda, mieloma múltiple y linfoma de células del manto». La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. se presentará en las próximas semanas con el socio Luminary Therapeutics y el equipo busca lanzar un ensayo clínico de la terapia BAFF CAR T en pacientes con linfoma no Hodgkin en los próximos meses. El trabajo de expansión de las células T CAR de BAFF está en marcha. Se está realizando en el Laboratorio de Terapia Celular operado conjuntamente por el Centro Wesley de Inmunoterapia en el Centro de Cáncer UH Seidman y el Centro Nacional de Medicina Regenerativa en la Universidad Case Western Reserve. Esta instalación de fabricación de células de última generación es capaz de generar células T con CAR de manera acelerada ya un costo reducido.
Dr. Parameswaran, también profesor asistente de medicina en la Facultad de medicina de la Universidad Case Western Reserve, ha estado trabajando en aplicaciones BAFF desde 2008 y durante mucho tiempo pensó que una proteína ligando BAFF tenía potencial como vehículo CAR T. Ella le da crédito a Stan Gerson, MD, director interino del Case Comprehensive Cancer Center y decano de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve, por alentar el trabajo de su equipo. «Siempre que me veía, me preguntaba: ‘¿Qué pasa con tu BAFF CAR T? Por favor, hazlo, Reshmi, es importante’”, dice. “Esas palabras me animaron. Case Comprehensive Cancer Center me dio algo de dinero piloto en ese momento para hacer el proyecto. Afortunadamente, cuando lo intentamos, funcionó».
Debido a que el nuevo BAFF CAR T se basa en una proteína ligando y no simplemente en un fragmento de anticuerpo individual, puede dirigirse a todos los receptores BAFF en la célula cancerosa.
«Esa es la belleza de esto: es un CAR basado en ligando y puede dirigirse a tres receptores, por lo que no es solo un objetivo», dice el Dr. Parameswaran.
El BAFF CAR T también tiene otros claras ventajas, dice. A diferencia de los productos CAR T que se dirigen a CD19, que eliminan tanto las células B tempranas como las maduras, BAFF CAR T conserva las células B tempranas porque estas células no expresan los receptores BAFF. es la aplasia de células B, por lo que las células B se agotan», dice. «Usando BAFF CAR, las células B tempranas no se eliminan, y es fácil para las células B tempranas reponer las células maduras. Realmente no anticipamos la aplasia de células B que se observa en las terapias de CD19».
Debido a este éxito temprano, dice el Dr. Parameswaran, la Universidad Case Western Reserve ha firmado un acuerdo de opción exclusiva con la compañía farmacéutica Luminary Therapeutics para la tecnología, que incluye una opción para que Luminary licencie exclusivamente un nuevo objetivo BAFF para su uso en construcciones CAR T. Luminary Therapeutics tiene experiencia especial en el método de transposón no viral para administrar células T BAFF CAR descrito en el artículo de Nature Communications.
«Actualmente, la producción de CAR-T se logra principalmente mediante la transducción viral de transgenes en células T humanas primarias», dice. «Sin embargo, desde la primera aplicación en humanos de la terapia génica mediada por transposones hace casi 10 años , se están realizando o se han completado una docena de ensayos clínicos más, que respaldan los sistemas basados en transposones como una alternativa segura y estable de transferencia de genes con eficiencias comparables o superiores a la transducción viral. n.»
Dr. Parameswaran dice que espera que el éxito de su equipo con el nuevo BAFF CAR T lleve a otros a buscar otros enfoques novedosos para la terapia que emerge rápidamente. «De las terapias de células CAR-T en desarrollo clínico, una tercera parte todavía se dirige a CD19, el mismo objetivo que las terapias CD19 CAR T actualmente aprobadas», señala. «Más allá de CD19, el 70 % de estas terapias CAR T investigadas clínicamente están dirigidas contra solo 10 antígenos, lo que refleja una duplicación significativa de objetivos».
Ella dice que también está alentada por lo que esta nueva investigación podría significar para los pacientes, incluso a muy corto plazo, en términos de efectos secundarios reducidos de la terapia CAR T. «Los efectos adversos de la terapia con células T CD19 CAR incluyen aplasia grave de células B, debido a la expresión de células pan-B del marcador CD19», observa. «A diferencia de las células T con CAR CD19, las células T con CAR de BAFF diseñadas para dirigirse a los receptores BAFF pueden producir una aplasia de células B menos grave, ya que los receptores BAFF no se expresan en las células B en etapa temprana. Las células B tempranas no afectadas podrían reponerse fácilmente la población de células B maduras».
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La primera terapia de células CAR T dirigida al receptor del factor activador de células B erradica los cánceres de la sangre Más información: Derek P. Wong et al, A BAFF ligand-based CAR-T cell dirigido a tres receptores y múltiples cánceres de células B, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-021-27853-w Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por University Hospitals Cleveland Medical Center Cita: El equipo desarrolla y valida tres en -one CAR T therapy (2022, 2 de febrero) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-02-team-validates-three-in-one-car-therapy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.