El estudio proporciona una nueva perspectiva sobre cómo funcionan los medicamentos antidepresivos
La investigación realizada por Dane Chetkovich, MD, PhD, derecha, Ye Han, PhD y colegas sobre cómo funcionan los antidepresivos apunta a posibles nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos. Crédito: Erin O. Smith
Nuevos detalles informados en Science Translational Medicine por un equipo del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt arrojan luz sobre cómo funcionan los medicamentos antidepresivos actuales y sugieren un nuevo objetivo farmacológico en la depresión.
El trastorno depresivo mayor es la enfermedad mental más común: según la Organización Mundial de la Salud, unos 280 millones de personas padecen el trastorno y es la 12ª causa principal de discapacidad en todo el mundo.
Al igual que con la mayoría de los medicamentos, los antidepresivos se desarrollaron a través del ensayo y la observación, y en gran medida sigue siendo un misterio por qué funcionan para algunas personas y no para otras. Alrededor del 40 % de los pacientes con el trastorno no responden adecuadamente a los medicamentos y, cuando funcionan, los antidepresivos tardan varias semanas en brindar alivio.
Para comprender el mecanismo retardado de estos medicamentos, el equipo examinó un modelo de ratón de estrés crónico que conduce a cambios en los comportamientos controlados por el hipocampo, una estructura cerebral situada en lo profundo del lóbulo temporal. El hipocampo es vulnerable al estrés y se atrofia en personas con depresión mayor o esquizofrenia. Los ratones expuestos a estrés crónico experimentan déficits cognitivos, un sello distintivo de la función hipocampal deteriorada.
«El deterioro cognitivo es una característica clave del trastorno depresivo mayor, y los pacientes a menudo informan que las dificultades en la escuela y el trabajo son algunas de las más graves». partes desafiantes de vivir con depresión. Nuestra capacidad para modelar el deterioro cognitivo en ratones de laboratorio nos da la oportunidad de tratar de entender cómo tratar este tipo de síntomas «, dijo Dane Chetkovich, MD, Ph.D., Margaret y John Warner Profesor y presidente del Departamento de Neurología, quien dirigió el estudio, con contribuciones clave de los miembros del equipo Ye Han, Ph.D., profesor asociado de investigación de Neurología, y Kyle Lyman, MD, Ph.D., anteriormente investigador en el laboratorio de Chetkovich y ahora residente de neurología en el Hospital de Stanford en Palo Alto, California.
El estudio se centró en un canal transportador de iones, o poro, en las membranas de las células nerviosas llamado canal HCN. Anteriormente se sabía que los canales HCN tenían un papel en la depresión y, por separado, tenían un papel en la regulación de la cognición. Según los autores, este fue el primer estudio en vincular explícitamente las dos observaciones.
Al examinar muestras de hipocampo post mortem, el equipo estableció que los canales HCN se expresan más en personas con depresión. La actividad del canal HCN está modulada por una pequeña molécula de señalización llamada cAMP; con antidepresivos que se sabe que aumentan la señalización de cAMP, el equipo utilizó la ingeniería de receptores de proteínas (quimiogenética) para aumentar la señalización de cAMP en ratones y establecer en detalle los efectos que esto tiene sobre la actividad del canal HCN del hipocampo y, a través de esa conexión, sobre la cognición.
Sus resultados muestran que aumentar el cAMP inicialmente aumenta la actividad del canal HCN, limita los efectos previstos de los antidepresivos e impone efectos nocivos sobre la cognición (según lo medido en pruebas de laboratorio estándar).
Sin embargo, durante un período de semanas hay una inversión total. El trabajo anterior de Chetkovich y sus colegas había establecido que una subunidad auxiliar del canal HCN, TRIP8b, es esencial para el papel del canal en la regulación del comportamiento animal. El nuevo estudio muestra que, durante semanas, un aumento sostenido de cAMP comienza a interferir con la capacidad de TRIP8b para unirse al canal HCN, lo que silencia el canal y restaura las capacidades cognitivas.
«Esto nos deja con problemas agudos y los cambios crónicos en el AMPc, del tipo observado en la terapia con medicamentos antidepresivos, vistos aquí por primera vez, regulan el canal HCN en el hipocampo de dos maneras distintas, con efectos opuestos en el comportamiento», dijo Chetkovich.
«Esto parece tener implicaciones prometedoras para el desarrollo de nuevos fármacos, y centrarse más directamente en el papel de TRIP8b en el hipocampo podría ayudar a abordar más rápidamente los déficits cognitivos relacionados con el estrés crónico y la depresión».
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¿Un nuevo objetivo anticonvulsivo? Más información: Kyle A. Lyman et al, Hippocampal cAMP regula la función del canal HCN en dos escalas de tiempo con efectos diferenciales en el comportamiento animal, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abl4580 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por la Universidad de Vanderbilt Cita: El estudio proporciona una nueva perspectiva sobre cómo funcionan los medicamentos antidepresivos (2021, diciembre 3) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-insight-antidepressant-drugs.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.