El estudio rastrea el vínculo molecular del gen con la degeneración retiniana de inicio tardío
Célula RPE del paciente L-ORD (los bordes son blancos) que muestra la proteína mutante CTRP5 (roja) atrapada dentro de la célula y parcialmente en los autofagosomas (verde). Crédito: Ruchi Sharma y Davide Ortolan (NEI)
Los científicos han descubierto que la terapia génica y el fármaco para la diabetes metformina pueden ser tratamientos potenciales para la degeneración retiniana de inicio tardío (L-ORD), una enfermedad ocular rara que causa ceguera. Investigadores del Instituto Nacional del Ojo (NEI), parte de los Institutos Nacionales de Salud, generaron un modelo de «enfermedad en un plato» para estudiar la enfermedad. Los hallazgos se publican en Communications Biology.
«Este nuevo modelo de una enfermedad ocular rara es un excelente ejemplo de investigación traslacional, donde la colaboración entre investigadores clínicos y de laboratorio avanza en el conocimiento no a pasos pequeños, sino a pasos agigantados», dijo Michael F. Chiang, MD, director del NEI, parte de los Institutos Nacionales de Salud.
L-ORD es un trastorno poco frecuente, de herencia dominante, lo que significa que puede ocurrir cuando hay un gen anormal de uno de los padres. L-ORD es causado por una mutación en el gen que codifica la proteína CTRP5. Las personas con este trastorno desarrollan un crecimiento anormal de los vasos sanguíneos y depósitos de apolipoproteína E, que participa en el metabolismo de las grasas dentro de la retina. Los síntomas, incluida la dificultad para ver en la oscuridad y la pérdida de la visión central, generalmente aparecen entre los 50 y los 60 años. A medida que avanza la L-ORD, las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR), una capa de tejido que nutre los fotorreceptores sensibles a la luz de la retina , encogerse y morir. La pérdida de RPE conduce a la pérdida de fotorreceptores y, a su vez, a la pérdida de la visión.
Los investigadores fueron dirigidos por Kapil Bharti, Ph.D., quien dirige la Sección de Investigación Traslacional de Células Madre y Oculares del NEI, y Kiyoharu (Josh) Miyagishima, Ph.D. y Ruchi Sharma, Ph.D., científicos del personal de la sección y autores principales del estudio. Desarrollaron un modelo de laboratorio que utiliza células madre pluripotentes inducidas desarrolladas a partir de la piel (fibroblastos) para producir RPE. Generaron RPE de dos hermanos con L-ORD y, a modo de comparación, RPE de dos de los hermanos no afectados de los pacientes que carecían de la mutación causante de la enfermedad.
El RPE derivado del paciente compartió características clave del trastorno en humanos, incluidos los depósitos de apolipoproteína E cerca del tejido y las secreciones anormales del factor de crecimiento del endotelio vascular, una proteína que estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos. Las células del RPE también estaban dismórficas o deformadas. Por el contrario, el RPE de los hermanos no afectados parecía normal. Los investigadores también encontraron que el RPE derivado del paciente secretaba mucha menos proteína CTRP5 mutante y no mutante en comparación con los modelos hechos a partir de los hermanos no afectados.
Los científicos del NEI han creado células retinales en un plato. Las células en un plato replican fenotipos de enfermedades. Estos modelos se pueden usar para identificar medicamentos para tratar enfermedades oculares que causan ceguera. Crédito: NEI
Usando una técnica de modelado por computadora, demostraron que era menos probable que CTRP5 mutante se uniera a los receptores celulares que ayudan a ajustar la regulación metabólica de las grasas. A su vez, una menor unión al receptor conduce a la activación crónica de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un regulador clave de la homeostasis energética y el metabolismo de las grasas.
Teorizaron que cuando la AMPK se activa de forma crónica, se vuelve menos sensible a desequilibrios en la demanda de energía y el suministro de nutrientes. Cuando los desequilibrios metabólicos no se controlan, alteran el metabolismo de los lípidos, lo que explica cómo la apolipoproteína E se acumula como depósitos cerca de la capa del RPE.
Al probar esa teoría, los investigadores inhibieron químicamente la AMPK crónicamente activada en el modelo de RPE derivado del paciente. y encontraron menos depósitos de apolipoproteína E y menos secreción anormal del factor de crecimiento endotelial vascular.
Luego, utilizando el modelo RPE derivado del paciente, probaron dos posibles estrategias de tratamiento: Un enfoque de terapia génica para fomentar la expresión de CTRP5 normal en el modelo RPE, y el uso del medicamento para la diabetes metformina, que parece modular la actividad de AMPK, volviéndola a sensibilizar a los cambios en el estado de energía celular. Ambas estrategias previnieron signos de L-ORD en modelos RPE.
«Es importante destacar que ahora tenemos dos estrategias potenciales para interrumpir el proceso de la enfermedad L-ORD. Si bien la terapia génica puede tardar años, la metformina es un fármaco que se se ha usado durante mucho tiempo para tratar la diabetes», dijo Bharti, quien con colaboradores de NEI está planeando un ensayo clínico para probar el medicamento en personas con L-ORD.
Aunque la enfermedad de L-ORD es rara, comparte similitudes con otras degeneraciones retinales como la degeneración macular relacionada con la edad, una de las principales causas de pérdida de la visión. El modelo desarrollado para este estudio puede resultar útil para comprender tales cambios de enfermedades relacionadas con la edad en el RPE.
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Una nueva investigación arroja luz sobre la pérdida de visión en la enfermedad de Batten Más información: La modulación de AMPK mejora el fenotipo dominante de la enfermedad de la variante CTRP5 en la degeneración de la retina, Communications Biology (2021). DOI: 10.1038/s42003-021-02872-x Información de la revista: Communications Biology
Proporcionado por el Instituto Nacional del Ojo Cita: El estudio rastrea el vínculo molecular desde el gen hasta el inicio de la degeneración retinal (2021, 9 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-molecular-link-gene-late-onset-retinal.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.