El gas de sulfuro de hidrógeno suprime la infección por VIH
El donante de sulfuro de hidrógeno (GYY4137) subvierte la reactivación del VIH a partir de células T humanas con infección latente derivadas de pacientes con VIH tratados con TAR. Panel superior: Un indicador fluorescente que detecta niveles reducidos de H2S endógeno dentro de las células infectadas por el VIH (VIH+ve) en comparación con las células no infectadas (VIH-ve). Crédito: Virender Kumar Pal
Investigadores del Instituto Indio de Ciencias (IISc) y sus colaboradores han identificado un papel clave que desempeña el gas de sulfuro de hidrógeno (H2S) en la supresión del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se descubrió que el aumento de H2S tiene un efecto directo en la reducción de la velocidad a la que el virus se multiplica en las células inmunitarias humanas infectadas por el VIH. El hallazgo allana el camino para desarrollar una terapia antirretroviral más integral contra el VIH.
El equipo incluía investigadores del Departamento de Microbiología y Biología Celular (MCB) y el Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas (CIDR) del IISc, junto con colaboradores del Instituto de Investigación y Facultad de Medicina de Bangalore. Los resultados se publican en la revista eLife.
La terapia antirretroviral combinada (cART) de última generación actual no es una cura para el VIH. Solo puede suprimir el virus y hacer que se vuelva latente. Desafortunadamente, en algunos casos, se sabe que el cART falla incluso cuando los pacientes siguen completamente su régimen de medicamentos. Ciertos efectos negativos también están asociados con cART, como la acumulación de moléculas tóxicas, que conducen al estrés oxidativo y la pérdida de función en las mitocondrias, el centro neurálgico de la célula. Estos efectos pueden contribuir a la inflamación y al daño de los órganos. Detener el cART tampoco es una opción porque el virus puede reactivarse de su estado latente en ausencia de terapia.
Recientemente, los científicos han comenzado a explorar los efectos beneficiosos de la presencia de H2S en las células infectadas por el VIH tanto en el estrés oxidativo como en la disfunción mitocondrial, según Amit Singh, profesor asociado en MCB/CIDR y autor correspondiente de este estudio. .
En un estudio anterior, el laboratorio de Singh desarrolló una herramienta para medir el estrés oxidativo en células infectadas con VIH. «En ese trabajo, demostramos que el agente químico N-acetilcisteína fue capaz de suprimir la reactivación del VIH de las células con infección latente», explica. «Más tarde, un estudio alemán mostró que la N-acetilcisteína actúa en parte liberando moléculas de H2S, que es cuando comenzamos a examinar su función». El trabajo anterior del laboratorio de Singh también analizó los efectos de contrarrestar el estrés oxidativo mediante una nanozima antioxidante durante la infección por VIH. «Dado que el H2S también funciona como una molécula antioxidante, deseábamos ver si nuestros conocimientos previos sobre el estrés oxidativo y el VIH podrían traducirse para mostrar la contribución del H2S en la infección por VIH».
Como el papel del H2S en el VIH no se había explorado antes, los autores tuvieron que establecer experimentos desde cero. «Estudiar los efectos de una molécula gaseosa sobre el VIH nos obligó a construir y validar nuevos sistemas modelo», dice Virender Kumar Pal, Ph.D. estudiante en MCB y el primer autor de este estudio. «Comenzamos con experimentos en líneas celulares establecidas antes de pasar a células donadas por pacientes con VIH en 2019. Nuestros colaboradores en el Bangalore Medical College and Research Institute, y el grupo de la profesora Annapurna Vyakarnam en CIDR fueron de gran ayuda». La detección de H2S dentro de las células tampoco fue una tarea sencilla. «Dado que el H2S no se puede detectar con técnicas bioquímicas convencionales, tuvimos que utilizar técnicas colorimétricas y fluorométricas», recuerda.
Los investigadores estudiaron los efectos de la generación natural de H2S en células infectadas por el VIH y lo complementaron con un donante químico. «Observamos un efecto directo del H2S en la supresión de la reactivación y replicación del VIH junto con todos sus otros efectos beneficiosos, como el mantenimiento de la salud mitocondrial y la disipación del estrés oxidativo en nuestros modelos [celulares]», dice Singh. «Nuestros resultados sugieren que el mantenimiento de la latencia y la reactivación del VIH están estrechamente relacionados con los niveles de H2S en las células infectadas».
Singh agrega: «Esto abre la puerta para complementar cART con donantes químicos de H2S para bloquear el VIH en un estado de latencia profunda, mejorando potencialmente la vida de millones de infectados con el virus. Dado que los donantes de H2S ya están experimentando ensayos clínicos para otras enfermedades, pueden reutilizarse rápidamente para el tratamiento del VIH».
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Nanozimas que pueden bloquear la reactivación del VIH Más información: Pal VK et al, El sulfuro de hidrógeno bloquea el rebote del VIH al mantener la bioenergética mitocondrial y la homeostasis redox, eLife 2021. DOI: 10.7554/ eLife.68487
Ashima Bhaskar et al, Medición del potencial redox del glutatión de los macrófagos infectados con VIH-1, Journal of Biological Chemistry (2014). DOI: 10.1074/jbc.M114.588913
Daria Ezeria et al, N-acetilcisteína funciona como un antioxidante de acción rápida al activar la producción intracelular de H2S y sulfano, biología química celular (2018). DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.01.011
Shalini Singh et al, La nanozima antioxidante contrarresta el VIH1 al modular el potencial redox intracelular, EMBO Molecular Medicine (2021). DOI: 10.15252/emmm.202013314 Información de la revista: eLife , Journal of Biological Chemistry , Cell Chemical Biology , EMBO Molecular Medicine