El lado oscuro de los antibióticos y lo que podemos hacer al respecto
Los antibióticos son medicamentos que salvan vidas, pero también pueden acabar con las bacterias intestinales beneficiosas. Credit: Shutterstock
Ya en el siglo XIII, los eruditos propusieron que las enfermedades eran causadas por «entidades invisibles» que no se ven a simple vista. Sin embargo, no fue hasta la década de 1670 cuando Antonie van Leeuwenhoek fabricó su microscopio cuando la teoría cobró fuerza. Así como ver diminutos ‘animálculos’ moviéndose bajo el microscopio permitió que el campo avanzara, ha sido necesario desarrollar las herramientas adecuadas para permitir que los científicos del siglo XXI descubran el impacto total que los microorganismos tienen en la salud humana.
Los estudios de observación han sugerido durante mucho tiempo un vínculo entre los microorganismos en el intestino y las enfermedades metabólicas. Sin embargo, sin las herramientas para probar lo que muchos habían observado, el papel del microbioma intestinal fue un punto ciego importante en la investigación biomédica. Solo en las últimas décadas, con el advenimiento de la secuenciación de alto rendimiento y los métodos analíticos sofisticados, los investigadores han podido realizar estudios de causa y efecto, ayudando a que esta área clave de investigación finalmente prospere.
Desde entonces, la investigación ha revelado que las alteraciones del delicado equilibrio de los microorganismos en el intestino pueden tener efectos de gran alcance sobre la salud y la enfermedad. La disbiosis, o alteraciones en el microbioma intestinal, no solo se ha relacionado con trastornos metabólicos comunes como la diabetes, sino que puede tener efectos que se extienden a trastornos autoinmunitarios como la esclerosis múltiple, el cáncer e incluso trastornos cognitivos como la enfermedad de Alzheimer.
Si bien varios factores pueden causar disbiosis en el intestino, se destaca un culpable en particular: los antibióticos. A pesar de haber salvado millones de vidas desde el famoso y fatídico accidente que llevó a Alexander Fleming a descubrir la penicilina hace casi un siglo, los antibióticos han demostrado ser un arma de doble filo. Debido a que matan las bacterias de forma no discriminatoria, tanto buenas como malas, el uso de antibióticos puede hacer que se incline la balanza en estas comunidades, causando una gran cantidad de problemas, uno de los cuales es la obesidad.
El impacto de la exposición temprana
Al igual que en los adultos, la obesidad en los niños es una epidemia creciente en todo el mundo. Si bien solo el cuatro por ciento de los niños de 519 años tenían sobrepeso u obesidad en 1975, esa cifra aumentó a más del 18 por ciento en 2016. El problema es particularmente profundo en Asia, que en 2019 representó casi la mitad de los 38 millones de niños con sobrepeso menores de edad. de cinco. Lejos de ser un problema temporal, la obesidad infantil puede tener efectos de por vida, habiéndose relacionado con el desarrollo de una amplia gama de problemas de salud como la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardíacas.
Mientras crece la riqueza y cada vez más Se ha culpado a los estilos de vida sedentarios por el aumento de la obesidad infantil, los científicos sospechan que el uso excesivo de antibióticos también podría desempeñar un papel. «La disbiosis de la microbiota intestinal es uno de los factores que influyen en el inicio de la obesidad», explicó Ling-Wei Chen, científica investigadora del Instituto de Ciencias Clínicas de Singapur (SICS) de A*STAR. «Las principales razones son las alteraciones en el equilibrio energético, el metabolismo de los lípidos y un impacto potencialmente relacionado en la función endocrina».
Chen, junto con equipos dirigidos por Neerja Karnani y Yung Seng Lee, investigadores principales de SICS, formularon la hipótesis que la exposición temprana a los antibióticos podría alterar el microbioma intestinal, lo que afectaría el metabolismo de un niño y, en consecuencia, su riesgo de obesidad. Aunque estudios previos han demostrado que tal mecanismo podría estar en juego en ratones, ha habido poca evidencia de que ocurra lo mismo en humanos. Por lo tanto, los investigadores realizaron el primer estudio en humanos que examinó el impacto de la exposición a antibióticos en el microbioma intestinal en niños, centrándose específicamente en si el uso de antibióticos conducía a la obesidad.
El estudio utilizó datos de encuestas, muestras de heces, y medidas de altura y peso recopiladas como parte del estudio Growing Up in Singapore Towards healthy Outcomes (GUSTO), una iniciativa de investigación colaborativa que involucra a SICS, la Universidad Nacional de Singapur, el Hospital de Mujeres y Niños KK y el Hospital Universitario Nacional. Los datos de más de mil pares de madres e hijos seguidos durante cinco años mostraron que los bebés que recibieron antibióticos en su primer año de vida tenían más probabilidades de ser obesos antes de cumplir los cinco años, particularmente si habían recibido tres o más ciclos de antibióticos o habían han sido tratados entre los 6 y 12 meses de edad.
Profundizando en sus resultados, los investigadores también secuenciaron el microbioma intestinal de los niños usando muestras de heces tomadas a los 24 meses. Descubrieron que el uso de antibióticos alteraba el microbioma intestinal, reduciendo especies como Eubacterium hallii mientras aumentaba Tyzzerella 4, y que estos cambios estaban relacionados con un mayor riesgo de adiposidad.
Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para la práctica médica, dijo Karnani. Aunque los antibióticos pueden ser necesarios en algunas circunstancias, los médicos y los cuidadores deben sopesar los beneficios y los riesgos de administrar antibióticos a los niños, explicó.
«Comprender los factores relacionados con la disbiosis en la microbiota intestinal en los primeros años de vida y su relación con las adversidades metabólicas puede ayudar a la intervención temprana y reducir la carga de la obesidad en la sociedad», agregó Karnani.
Restaurar el equilibrio
Estudios de secuenciación del microbioma intestinal, como el realizado por Chen y sus colegas , han sido posibles gracias a los recientes avances tecnológicos. La capacidad de determinar el perfil de los microorganismos que viven en un entorno determinado, como el intestino, conocida como metagenómica, permite a los investigadores comparar poblaciones y los efectos de las intervenciones. Por otro lado, los investigadores también pueden usar esta información para desarrollar formas de manipular los microbiomas con fines terapéuticos.
Por ejemplo, Niranjan Nagarajan, líder de grupo sénior en el Instituto del Genoma de Singapur (GIS) de A*STAR, usó metagenómica para identificar bacterias ‘clave’, especies que promoverían la recolonización saludable del intestino después del tratamiento con antibióticos. Al comparar el microbioma intestinal de pacientes de Singapur, Canadá, Inglaterra y Suecia que recibieron diferentes clases de antibióticos, Nagarajan y su equipo descubrieron que los pacientes podían agruparse en «recuperadores» o «no recuperados».
«Recuperadores exhibió un perfil de diversidad «en forma de U» en el que la diversidad de su microbioma intestinal se recuperó dentro de un período específico posterior al tratamiento con antibióticos», dijo Nagarajan. «Los pacientes que no se recuperan, por otro lado, continuaron teniendo una baja diversidad de microbiomas intestinales dentro del mismo período específico posterior al tratamiento con antibióticos».
La clasificación de los pacientes de esta manera permitió a los investigadores buscar especies bacterianas que pudieran ayudar a la recuperación de la diversidad del microbioma. Descubrieron 21 especies bacterianas asociadas a la recuperación, o RAB, llamadas así porque estaban significativamente vinculadas a la recuperación del microbioma intestinal después del tratamiento con antibióticos en al menos dos de las cuatro cohortes de pacientes estudiadas.
Simplemente Al igual que las redes alimentarias en los océanos o las selvas tropicales, las diferentes especies de bacterias en el intestino forman interacciones complejas, con unas pocas especies primarias demostrando ser esenciales para la supervivencia de muchas especies secundarias y terciarias, que son de naturaleza más sinérgica. Usando un método computacional para encajar los RAB en la red alimentaria microbiana intestinal, los investigadores identificaron especies primarias y terciarias entre los 21 RAB.
Al probar las aplicaciones prácticas de sus resultados, el equipo encontró que inocular ratones con tanto los RAB primarios como los terciarios impulsaron la recuperación de la abundancia microbiana absoluta en 100 veces. Estos ratones también tenían una mayor diversidad de microbiomas intestinales después de recibir tratamiento con antibióticos en comparación con los ratones que recibieron solo una especie terciaria o una sustancia de control.
«Estos hallazgos son fundamentales para mejorar nuestra comprensión de cómo se recuperan los microbiomas intestinales y el tipo de especies microbianas que juegan un papel crucial en este proceso», anotó Nagarajan. «Las 21 especies de RAB pueden usarse potencialmente con fines terapéuticos y de diagnóstico para restaurar la perturbación posterior a los antibióticos del microbioma intestinal».
Trabajando mano a mano
Aunque ambos estudios examinan el microbioma intestinal a través de la lente de los antibióticos, lo hacen a través de líneas de investigación diferentes pero complementarias: el impacto en la salud humana y el potencial para encontrar soluciones terapéuticas y diagnósticas.
Estas líneas de investigación diversas pero vinculadas son posibles a través de La infraestructura de investigación integradora de A*STAR y el establecimiento de varias iniciativas tecnológicas y de salud. Por ejemplo, la participación del instituto en estudios pioneros de colaboración en toda la población como GUSTO brinda a los investigadores la oportunidad de investigar los efectos del microbioma intestinal en una variedad de entornos y en una variedad de poblaciones, factores y enfermedades.
Mientras tanto, iniciativas como el programa integrado de investigación Omics de A*STAR complementan estos estudios al facilitar el desarrollo de herramientas nuevas y mejoradas como OPERA-MS, que fue desarrollada por investigadores de GIS para mejorar los métodos de metagenómica para trascender las posibilidades de los esfuerzos de los investigadores. Con la ayuda de estas herramientas, los investigadores de A*STAR están avanzando en nuestra comprensión del microbioma intestinal, al igual que el microscopio casero de van Leeuwenhoek abrió por primera vez los ojos humanos a la existencia de microorganismos hace casi cuatro siglos.
Explore más
La exposición a antibióticos en bebés se asocia con mayores riesgos de obesidad infantil Más información: Kern Rei Chng et al. El análisis de asociación de todo el metagenoma identifica los determinantes microbianos de la recuperación ecológica posterior a los antibióticos en el intestino, Nature Ecology & Evolution (2020). DOI: 10.1038/s41559-020-1236-0
Ling-Wei Chen et al. Implicación de la microbiota intestinal en la asociación entre la exposición infantil a antibióticos y la obesidad infantil y la acumulación de adiposidad, International Journal of Obesity (2020). DOI: 10.1038/s41366-020-0572-0 Información de la revista: Nature Ecology & Evolution , International Journal of Obesity