El mapa epigenómico revela los circuitos de 30.000 regiones de enfermedades humanas
Crédito: CC0 Public Domain
Este mes, hace veinte años, se hizo público el primer borrador del genoma humano. Una de las principales sorpresas que surgieron de ese proyecto fue la revelación de que solo el 1,5 por ciento del genoma humano consiste en genes que codifican proteínas.
Durante las últimas dos décadas, se ha hecho evidente que esos tramos de ADN no codificantes, que originalmente se pensó que eran «ADN basura», desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y la regulación genética. En un nuevo estudio publicado hoy, un equipo de investigadores del MIT ha publicado el mapa más completo hasta la fecha de este ADN no codificante.
Este mapa proporciona una anotación detallada de las modificaciones de las marcas epigenómicas que indican qué genes están activados o desactivados. en diferentes tipos de células en 833 tejidos y tipos de células, un aumento significativo sobre lo que se ha cubierto antes. Los investigadores también identificaron grupos de elementos reguladores que controlan programas biológicos específicos y descubrieron mecanismos de acción candidatos para unas 30 000 variantes genéticas vinculadas a 540 rasgos específicos.
«Lo que estamos entregando es realmente el circuito de el genoma humano. Veinte años después, no solo tenemos los genes, no solo tenemos las anotaciones no codificantes, sino que también tenemos los módulos, los reguladores aguas arriba, los objetivos aguas abajo, las variantes de la enfermedad y la interpretación de estas variantes de la enfermedad». dice Manolis Kellis, profesor de ciencias de la computación, miembro del Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial del MIT y del Instituto Broad del MIT y Harvard, y autor principal del nuevo estudio.
El estudiante graduado del MIT Carles Boix es el autor principal del artículo, que aparece hoy en Nature. Otros autores del artículo son los estudiantes graduados del MIT Benjamin James y los ex postdoctorados del MIT Yongjin Park y Wouter Meuleman, que ahora son investigadores principales en la Universidad de Columbia Británica y el Instituto Altius de Ciencias Biomédicas, respectivamente. Los investigadores han puesto todos sus datos a disposición del público para que la comunidad científica en general los use.
Control epigenómico
Superpuesto al genoma humano, la secuencia de nucleótidos que compone el código genético es el epigenoma. . El epigenoma consta de marcas químicas que ayudan a determinar qué genes se expresan en diferentes momentos y en diferentes células. Estas marcas incluyen modificaciones de histonas, metilación del ADN y qué tan accesible es un tramo dado de ADN.
«La epigenómica lee directamente las marcas utilizadas por nuestras células para recordar qué encender y qué apagar en cada célula y en todos los tejidos de nuestro cuerpo. Actúan como notas post-it, resaltadores y subrayados», dice Kellis. «La epigenómica nos permite echar un vistazo a lo que cada célula marcó como importante en cada tipo de célula y, por lo tanto, comprender cómo funciona realmente el genoma».
El mapeo de estas anotaciones epigenómicas puede revelar elementos de control genético y los tipos de células en qué diferentes elementos están activos. Estos elementos de control se pueden agrupar en grupos o módulos que funcionan juntos para controlar funciones biológicas específicas. Algunos de estos elementos son potenciadores, que están unidos por proteínas que activan la expresión génica, mientras que otros son represores que desactivan los genes.
El nuevo mapa, EpiMap (Epigenome Integration through Multiple Annotation Projects), se basa en y combina datos de varios consorcios de mapeo a gran escala, incluidos ENCODE, Roadmap Epigenomics y Genomics of Gene Regulation.
Los investigadores reunieron un total de 833 biomuestras, que representan diversos tejidos y tipos de células, cada una de las cuales fue mapeada con un subconjunto ligeramente diferente de marcas epigenómicas, lo que dificulta la integración completa de los datos en los múltiples consorcios. Luego completaron los conjuntos de datos faltantes, combinando los datos disponibles para marcas y biomuestras similares, y usaron el compendio resultante de 10 000 marcas en 833 biomuestras para estudiar la regulación genética y las enfermedades humanas.
Los investigadores anotaron más de 2 millones de sitios potenciadores, que cubren solo el 0,8 por ciento de cada muestra biológica y, en conjunto, el 13 por ciento del genoma. Los agruparon en 300 módulos en función de sus patrones de actividad y los vincularon con los procesos biológicos que controlan, los reguladores que los controlan y los motivos de secuencia corta que median este control. Los investigadores también predijeron 3,3 millones de enlaces entre los elementos de control y los genes a los que se dirigen en función de sus patrones de actividad coordinados, lo que representa el circuito más completo del genoma humano hasta la fecha.
Enlaces de enfermedades
Desde que se completó el borrador final del genoma humano en 2003, los investigadores han realizado miles de estudios de asociación del genoma completo (GWAS), que revelan variantes genéticas comunes que predisponen a sus portadores a un rasgo o enfermedad en particular.
Estos estudios han arrojado alrededor de 120 000 variantes, pero solo el 7 % de estas se encuentran dentro de los genes que codifican proteínas, lo que deja un 93 % que se encuentra en regiones de ADN no codificante.
La forma en que actúan las variantes no codificantes es extremadamente difícil de resolver. sin embargo, por muchas razones. Primero, las variantes genéticas se heredan en bloques, lo que dificulta identificar las variantes causales entre docenas de variantes en cada región asociada a la enfermedad. Además, las variantes no codificantes pueden actuar a grandes distancias, a veces a millones de nucleótidos de distancia, lo que dificulta encontrar su gen de acción objetivo. También son extremadamente dinámicos, lo que dificulta saber en qué tejido actúan. Por último, la comprensión de sus reguladores aguas arriba sigue siendo un problema sin resolver.
En este estudio, los investigadores pudieron abordar estas preguntas y proporcionar candidatos información mecanicista para más de 30 000 de estas variantes de GWAS sin codificación. Los investigadores encontraron que las variantes asociadas con el mismo rasgo tendían a enriquecerse en tejidos específicos que son biológicamente relevantes para el rasgo. Por ejemplo, se encontró que las variantes genéticas relacionadas con la inteligencia se encuentran en regiones no codificantes activas en el cerebro, mientras que las variantes asociadas con el nivel de colesterol se encuentran en regiones activas en el hígado.
Los investigadores también demostraron que algunos rasgos o enfermedades se ven afectados por potenciadores activos en muchos tipos de tejidos diferentes. Por ejemplo, encontraron que las variantes genéticas asociadas con la enfermedad cardíaca coronaria (CAD) estaban activas en el tejido adiposo, las arterias coronarias y el hígado, entre muchos otros tejidos.
El laboratorio de Kellis ahora está trabajando con diversos colaboradores para seguir sus pistas en enfermedades específicas, guiados por estas predicciones de todo el genoma. Están analizando el tejido cardíaco de pacientes con enfermedad de las arterias coronarias, microglía de pacientes con Alzheimer y músculo, tejido adiposo y sangre de pacientes obesos, que son mediadores previstos de estas enfermedades según el artículo actual y el trabajo anterior de su laboratorio.
Muchos otros laboratorios ya están utilizando los datos de EpiMap para realizar estudios de diversas enfermedades. «Esperamos que nuestras predicciones se utilicen ampliamente en la industria y en el mundo académico para ayudar a dilucidar las variantes genéticas y sus mecanismos de acción, ayudar a orientar las terapias hacia los objetivos más prometedores y ayudar a acelerar el desarrollo de fármacos para muchos trastornos», dice Kellis.
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Investigadores generan un mapa de referencia del epigenoma humano Más información: Circuitos genómicos reguladores de loci de enfermedades humanas mediante epigenómica integradora, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-020-03145-z , www.nature.com/articles/s41586-020-03145-z Información de la revista: Nature
Proporcionada por el Instituto Tecnológico de Massachusetts Cita: El mapa epigenómico revela los circuitos de 30 000 regiones de enfermedades humanas (3 de febrero de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2021-02-epignomic-reveals-circuitry-human-disease .html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.