El mecanismo neuronal facilita la integración de la red para las neuronas que controlan la fertilidad y la maduración sexual
Crédito: Pellegrino et al.
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es la principal hormona que regula la reproducción sexual en humanos y otros mamíferos. Estudios anteriores de neurociencia han encontrado que las neuronas productoras de GnRH migran desde una región de la nariz conocida como placoda nasal a la parte anterior del cerebro (es decir, el cerebro anterior) antes de que nazcan los humanos y otros mamíferos.
La función de estas neuronas, sin embargo, se establece después del nacimiento, durante la infancia. De hecho, en las etapas iniciales del desarrollo posnatal, las neuronas productoras de GnRH se integran en una red neuroglial compleja, que en última instancia define su función fisiológica.
Investigadores de la Universidad de Lille y otros institutos de toda Europa han llevado a cabo recientemente realizó un estudio destinado a investigar los mecanismos neuronales a través de los cuales estas importantes neuronas se integran en redes complejas durante la infancia. Su artículo, publicado en Nature Neuroscience, revela una vía neuronal previamente desconocida a través de la cual el cerebro de los humanos y otros mamíferos podría controlar el proceso de maduración sexual.
«Este estudio surgió cuando era investigador postdoctoral en el laboratorio de Sergio R Ojeda en el Centro Nacional de Investigación de Primates de Oregon (Beaverton, OR, EE. UU.) hace veinte años (19992002)», Vincent Prevot, uno de los de los investigadores que llevaron a cabo el estudio, dijo a Medical Xpress. «En ese momento, los astrocitos estaban emergiendo como socios clave en el procesamiento de información neuronal, un concepto que había sido establecido por el Dr. Ojeda una década antes».
En un estudio anterior, Prevot y algunos de sus Sus colegas utilizaron enfoques transgénicos de última generación para investigar los procesos de comunicación de los astrocitos a las neuronas GnRH. Sus hallazgos, publicados en 2003, mostraron que estos procesos juegan un papel crucial en la maduración sexual de ratones hembra.
«La siguiente pregunta obvia era determinar cómo se estableció el séquito glial de las neuronas GnRH en el hipotálamo durante el desarrollo posnatal, ya que se sabe que las neuronas nacen durante el desarrollo embrionario, pero se ha descubierto que la astrogénesis (es decir, el nacimiento de astrocitos) ocurre en otras áreas del cerebro durante los últimos días de gestación y en las primeras semanas después del nacimiento». Ariane Sharif, quien codirigió el estudio con Prevot, le dijo a Medical Xpress.
En sus experimentos iniciales, Prevot y Sharif usaron BrdU, un análogo de la timidina que se integra en el ADN de las células recién nacidas cuando se la célula madre está copiando su material genético para transmitirlo a sus células hijas. Cuando inyectaron este análogo en crías de rata, descubrieron que se formaban astrocitos en el hipotálamo (es decir, el área del cerebro que produce hormonas) durante las dos primeras semanas de vida de los recién nacidos.
Los investigadores observaron que estos astrocitos recién formados se asociaron preferentemente a las neuronas GnRH. Curiosamente, también encontraron que las neuronas GnRH parecían atraer a los astrocitos recién nacidos en su vecindad.
«Se observó el nacimiento de células al matar a los animales dos horas después de la inyección de BrdU y la atracción de astrocitos recién diferenciados se observó al matar a los animales siete días después de una única inyección de BrdU», explicó Prevot. «Si bien la cantidad de neuronas GnRH no cambia durante la vida posnatal, se encontró que una proporción mucho mayor de neuronas GnRH estaba asociada con células recién nacidas a los 7 días que a las 2 horas posteriores a la inyección de BrdU».
Prevot y Sharif se sorprendieron al descubrir que solo los astrocitos nacidos al comienzo de la segunda semana de vida de los cachorros acompañaron a las neuronas GnRH hasta la edad adulta asociándose morfológicamente con ellas. Para investigar más a fondo este hallazgo y comprender mejor sus implicaciones, el equipo tuvo que identificar una estrategia para inhibir el nacimiento de nuevas células en la vecindad de las neuronas GnRH para poder evaluar el efecto de la producción de astrocitos en la maduración sexual posnatal.
«Esta no fue una tarea fácil, ya que el cerebro infantil está en constante crecimiento y, por lo tanto, la administración local crónica de medicamentos antimitóticos en la vecindad de las neuronas GnRH es una meta difícil de alcanzar», dijo Sharif. «Gracias a la colaboración con científicos farmacéuticos, diseñamos micropartículas que podrían implantarse en el hipotálamo de las ratas infantiles y liberar fármacos antimitóticos durante solo 1 semana».
Las micropartículas diseñadas por Prevot, Sharif y sus colegas podría prevenir la formación de nuevos astrocitos en las proximidades de las neuronas GnRH. Al administrarlos a las crías de ratones, por lo tanto, pudieron evaluar el impacto de la producción de astrocitos durante la infancia en la maduración sexual. Los resultados de estos experimentos arrojaron resultados muy interesantes, ya que el equipo descubrió que la administración de las micropartículas tenía consecuencias sorprendentes sobre la fertilidad y la maduración sexual de las ratas hembra.
«Curiosamente, el fenotipo resultante de la inhibición de la capacidad de las neuronas GnRH para reclutar astrocitos se parecía a la descrita por un investigador belga con el que estaba haciendo la transición en el laboratorio del Dr. Ojeda, la profesora Anne Simone-Parent en el Hospital Universitario de Lige», dijo Prevot. «La profesora Simone-Parent ha estado investigando específicamente los efectos de los disruptores endocrinos en ratas hembra durante el desarrollo posnatal».
En sus siguientes pruebas, Prevot, Sharif y sus colegas descubrieron que tratar a las crías hembra con dosis muy bajas de bisfenol A (es decir, un compuesto orgánico sintético que se usa a menudo para fabricar polímeros) afectó la capacidad de las neuronas GnRH para reclutar astrocitos, reproduciendo de forma natural los efectos genéticos de los fármacos antimitóticos. Los medicamentos antimitóticos son productos farmacéuticos utilizados para tratar el cáncer que bloquean el crecimiento tumoral al matar las células que están entrando en división (es decir, mitosis).
«Luego usamos enfoques adicionales de última generación para identificar cómo la GnRH las neuronas podían comunicarse con las células recién nacidas y por qué la escolta glial era importante para la neurona GnRH», dijo Prevot. “Respecto a este último punto, usando el marcaje fluorescente para visualizar proteínas y electrofisiología (es decir, monitoreando la actividad eléctrica de las neuronas GnRH) pudimos identificar que fue clave para la integración de la neurona GnRH en la red neuronal que utilizan para adaptar la función reproductiva a la homeostasis del cuerpo y las restricciones ambientales».
El reciente estudio llevado a cabo por este equipo de investigadores podría tener implicaciones importantes para futuras investigaciones, ya que muestra claramente que las neuronas productoras de GnRH crean su propio entorno glial durante el primer etapas del desarrollo posnatal. También destaca cómo el deterioro de su capacidad para hacer esto, por ejemplo, mediante la inyección de sustancias que interrumpen sus procesos naturales, puede afectar el desarrollo posnatal, con consecuencias para la salud potencialmente graves y duraderas.
«Ahora planeamos llevar a cabo más estudios tenían como objetivo identificar los mecanismos exactos por los cuales los disruptores endocrinos actúan sobre las células gliales para evitar que se acoplen (se asocien morfológica y funcionalmente con) las neuronas que los necesitan», agregaron Sharif y Prevot.
Explore más
Los neuroesteroides producidos localmente regulan los circuitos neurales reproductivos emergentes en el cerebro embrionario del ratón Más información: Giuliana Pellegrino et al, las neuronas GnRH reclutan astrocitos en la infancia para facilitar la integración de la red y la sexualidad. maduración, Nature Neuroscience (2021). DOI: 10.1038/s41593-021-00960-z
Vincent Prevot et al, El desarrollo sexual femenino normal requiere señalización del receptor NeuregulinerbB en astrocitos hipotalámicos, The Journal of Neuroscience (2018). DOI: 10.1523/JNEUROSCI.23-01-00230.2003
Delphine Franssen et al, Maduración sexual neuroendocrina retardada en ratas hembra después de una dosis muy baja de bisfenol A a través de la neurotransmisión GABAérgica alterada y los efectos opuestos de una dosis alta, Endocrinología (2016). DOI: 10.1210/en.2015-1937
David Lopez-Rodriguez et al, Características celulares y moleculares de la exposición a EDC: consecuencias para la red de GnRH, Nature Reviews Endocrinology (2020). DOI: 10.1038/s41574-020-00436-3 Información de la revista: Nature Neuroscience , Endocrinology , Journal of Neuroscience , Nature Reviews: Endocrinology