El modelado in-silico ayuda al estudio integrado del disco intervertebral en salud y enfermedad
Composición bioquímica de los tejidos que componen el disco intervertebral. Crédito: Universitat Pompeu Fabra – Barcelona
La columna vertebral consta de 24 vértebras que brindan soporte axial al torso y protección a la médula espinal que recorre su cavidad central. Las vértebras están conectadas por medio de discos intervertebrales. Estos discos son altamente hidratados, flexibles y de gran resistencia mecánica. Permiten a la columna su flexibilidad y actúan como amortiguadores durante las actividades diarias como caminar, correr y en situaciones de impacto, como saltar.
Estas características únicas son posibles gracias a la composición y estructura del tejido de los discos. En su centro hay una sustancia gelatinosa llamada núcleo pulposo (NP). Está rodeado por un fibrocartílago, el anillo fibroso (AF), que confina lateralmente a NP y permite una alta presión de fluido en su interior, estabilizando así el disco mecánicamente, como un neumático inflado. Hacia arriba y hacia abajo del NP, hay capas delgadas de cartílago (placas terminales del cartílago, CEP), que separan el NP y la parte interna del AF del hueso vertebral. Estas capas de cartílago regulan el intercambio de agua y biomoléculas importantes entre las vértebras y el NP, contribuyendo así tanto a la mecánica como a la regulación biológica funcional del disco.
Un estudio reciente publicado en la revista Bioinformatics presenta un modelo para estudiar el disco intervertebral recurriendo al conocimiento experimental y, por primera vez, a soluciones de modelado de redes en biología de sistemas, para imitar el comportamiento celular de las células NP expuestas a un entorno bioquímico multifactorial tridimensional. Esta investigación ha sido realizada por miembros de la Unidad de Investigación BCN MedTech, centro adscrito al Departamento de Tecnologías de la Información y las Comunicaciones (DTIC) de la UPF, con Laura Baumgartner, Ph.D. UPF. estudiante como primer autor del artículo, bajo la dirección de Jrme Noailly, coautor del estudio.
Modelado in-silico para estudiar la degeneración del disco intervertebral
Se define la degeneración del disco intervertebral por una progresiva pérdida de agua y de estructura, y consecuentemente de funcionalidad. Se diferencia del envejecimiento natural del disco por la aparición temprana de sus síntomas, lo que tiene graves efectos sobre la población activa. Es un factor de riesgo importante para el dolor lumbar crónico, que a su vez puede causar discapacidad.
La degradación progresiva del disco consiste en acumulaciones de lesiones microscópicas, muy probablemente causadas por una alteración (prolongada) de la actividad de las células locales, que son esenciales para preservar la integridad del tejido. Los factores que conducen al cambio en esta actividad celular no se conocen por completo y parecen estar causados por interacciones de múltiples estímulos mecánicos y bioquímicos, lo que limita la exploración in vivo o in vitro. Esta falta de conocimiento significa que los tratamientos para el dolor lumbar debilitante no pueden resolver el problema de raíz y, por lo tanto, se centran principalmente en el control del dolor con una efectividad muy variable y a corto plazo.
El modelado in-silico es particularmente atractivo porque permite integrar la influencia de diferentes estímulos sobre células del núcleo pulposo expuestas a un entorno multifactorial tridimensional. También ofrece la oportunidad de probar un gran número de posibles escenarios de degeneración que podrían explicar la gran variabilidad de casos clínicos, lo que sería imposible mediante la realización de experimentos.
Como explica Laura Baumgartner con más detalle, «La El modelo in-silico utilizado en este estudio fue el modelo basado en agentes, simulando un volumen de 1 mm con 4000 células del núcleo pulposo como agentes.La actividad celular en el núcleo pulposo se estimó a través de la expresión del ARN mensajero de varios componentes del tejido. que pueden verse afectados en caso de degeneración intervertebral: proteínas proteoglicanas centrales que forman agregados agrecanos y colágeno tipo I, II y III, y dos proteasas que degradan el tejido, la enzima estromelisina-1 (MMP-3) y ADAMTS, con una afinidad particular por los agrecanos». Los valores se obtuvieron para células inflamadas y no inflamadas. Además, se estimó la viabilidad celular mediante diferentes perfiles bioquímicos. La regulación de esta actividad celular determinará la evolución de la composición de los tejidos del disco y su capacidad para mantener su integridad, retener agua y desempeñar plenamente su función.
Este modelado avanzado, cuyos primeros resultados han validado, ofrece por primera vez la posibilidad de predecir factores de riesgo como problemas metabólicos que pueden afectar a la nutrición de las células del disco intervertebral, problemas de desregulación del sistema inflamatorio que pueden conducir a su sobreactividad, o factores de riesgo morfológicos o mecánicos , entre otros.
El estudio abre un nuevo horizonte en la exploración del disco intervertebral y su traducción al mejor manejo de una gran cantidad de problemas de dolor de espalda. Este potencial será explorado en profundidad en el nuevo proyecto europeo Disc4All (H2020-MSCA-ITN-ETN-2020 GA: 955.735), coordinado por Jrme Noailly, que comenzó a finales de 2020 y en el que se desarrollarán 15 tesis centradas en la descripción integrada de los mecanismos de degeneración del disco y sobre la explotación de estas descripciones para estratificar a los pacientes con el objetivo final de encontrar nuevas dianas terapéuticas.
Avance en el conocimiento de la regeneración del disco intervertebral
A posterior trabajo publicado en enero de este año por los mismos autores en el International Journal of Molecular Sciences con participantes internacionales, presenta una extensa revisión de trabajos previos sobre la fisiopatología y estrategias avanzadas de regeneración del disco intervertebral. Proporciona un análisis integrador del conocimiento actual de la función multiescala y la regulación del disco intervertebral en salud y enfermedad, las posibles estrategias regenerativas y modelos in-silico que podrían brindar apoyo para el desarrollo de terapias avanzadas.
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Como poner un parche a una llanta ponchada: una nueva solución cura los discos herniados Más información: Laura Baumgartner et al, Multiscale Regulation of the Intervertebral Disc: Achievements in Experimental, In Silico y Investigación Regenerativa, Revista Internacional de Ciencias Moleculares (2021). DOI: 10.3390/ijms22020703
L. Baumgartner et al. Simulación del comportamiento de las células del disco intervertebral en entornos multifactoriales 3D, Bioinformática (2019). DOI: 10.1101/2019.12.23.886887 Información de la revista: Bioinformatics