El rescate genético de SHANK3 es una terapia potencial en formas raras de trastorno del espectro autista
Crédito: CC0 Dominio público
Un estudio con ratones realizado por Craig Powell, MD, Ph.D., y sus colegas sugiere que el rescate genético temprano puede ser un potencial terapia en el trastorno del espectro autista, o TEA. Powell observó un gen llamado SHANK3, cuya alteración se observa en aproximadamente el 0,5 por ciento de los pacientes con TEA.
El estudio se publica en eNeuro y se destacó en el sitio de noticias ASD Spectrum. Powell es profesor y presidente del Departamento de Neurobiología de la Universidad de Alabama en Birmingham y también dirige el Centro de Investigación Internacional UAB Civitan. El investigador de la UAB tiene una larga trayectoria en el autismo, la discapacidad intelectual y la disfunción cognitiva.
El producto del gen SHANK3 actúa en el cerebro como una proteína de andamiaje postsináptico. Una sinapsis es una brecha entre dos células nerviosas donde una señal pasa de un nervio al otro. Un cerebro humano puede tener más de 100 billones de sinapsis en su circuito neuronal.
Powell y sus colegas demostraron previamente que los ratones deficientes en la proteína SHANK3 tienen anomalías en el comportamiento, incluido el aseo repetitivo y deficiencias en la interacción social, la actividad locomotora y la crianza. . La crianza consiste en pararse sobre las patas traseras para investigar el entorno. Algunos de estos comportamientos recuerdan el TEA en humanos, que se caracteriza por deficiencias en la interacción social y la comunicación, intereses restringidos y comportamientos repetitivos.
El laboratorio de Powell y otros laboratorios, incluido el de Guoping Feng, Ph. D., del Instituto Tecnológico de Massachusetts, han buscado modelos de ratones en los que un déficit de SHANK3 podría revertirse temprano o más tarde en la vida, para ver si esa reversión eliminaba algunos de los déficits de comportamiento. Powell dice que su laboratorio y el de Feng usaron diferentes enfoques experimentales, y que sus dos estudios son complementarios.
El laboratorio de Powell usó herramientas genéticas para construir ratones que tenían una señal de parada insertada en uno o ambos genes para SHANK3, creando heterocigotos o ratones homocigotos para la mutación que ellos llaman ShankE13. La activación de otro gen insertado llamado Cre-recombinase puede eliminar esa señal de parada, restaurando la función completa del gen SHANK3 mutado.
En el modelo de ratón de Feng, el gen SHANK3 se activó cuando a los ratones se les administró tamoxifeno, que conduce a cierta toxicidad, incluida la pérdida de peso. En el modelo de ratón Powell, la Cre-recombinasa fue controlada negativamente por el antibiótico doxiciclina; siempre que los ratones fueran alimentados con doxiciclina, se suponía que la Cre-recombinasa estaba apagada. Cuando se suspende la doxiciclina, el gen SHANK3 debe restaurarse. Se suponía que otra herramienta genética en el modelo de ratón limitaría la reactivación del gen SHANK3 al cuerpo estriado y el cerebelo del cerebro.
El plan era activar la Cre-recombinasa a diferentes edades y probar los cambios en esos ratones. en conductas similares a las del TEA.
Este enfoque elegante tenía dos problemas, según descubrieron los investigadores. Primero, hubo un rescate más generalizado del gen SHANK3 en el cerebro de lo esperado, incluso en la corteza. En segundo lugar, el control de doxiciclina tenía «fugas», lo que permitía la expresión de la Cre-recombinasa incluso cuando los ratones recibían el antibiótico. Por lo tanto, Powell y sus colegas solo pudieron observar el efecto de la reversión genética del desarrollo temprano de ShankE13, que ocurre alrededor del día embrionario 18.
Aún así, como dijo Powell a Spectrum, «es importante publicar experimentos que no no funciona exactamente como se planeó».
En una amplia variedad de pruebas de comportamiento, los investigadores encontraron que la restauración genética temprana de SHANK3 rescató una variedad de comportamientos que incluían el aseo repetitivo y los déficits sociales, locomotores y de crianza.
Las pruebas sociales incluyeron la cantidad de interacción social con otro ratón; memoria de reconocimiento social, donde un ratón de prueba se presentó a otro ratón y luego se volvió a introducir tres días después; y la exploración de novedades sociales, que compara la cantidad de tiempo que se pasa con un ratón enjaulado novedoso frente a un objeto inanimado.
Las pruebas locomotoras incluían colocar ratones en una jaula novedosa con ropa de cama mínima y medir cuánto exploraban libremente sobre dos horas. En una serie diferente de pruebas, los ratones, como se esperaba, no mostraron cambios en los comportamientos relacionados con la ansiedad. Esa falta de cambio en la ansiedad en ratones mutantes y rescatados también se había demostrado en trabajos anteriores.
«En general», dijo Powell, «nuestros estudios sugieren el rescate genético temprano como una terapia genética potencial para comportamientos similares a los TEA». en el TEA asociado con la eliminación o mutación de SHANK3. En conjunto con los estudios publicados anteriormente, la intervención genética en el TEA relacionado con SHANK3 puede ser más eficaz en una fase más temprana del desarrollo».
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Gen del autismo relacionado con déficits cerebrales y de comportamiento en ratones Más información: Thomas C. Jaramillo et al, Early Restoration of Shank3 Expression in Shank3 Knock-Out Mice Prevents Core ASD -Like Behavioral Phenotypes, eneuro (2020). DOI: 10.1523/ENEURO.0332-19.2020 Proporcionado por la Universidad de Alabama en Birmingham Cita: El rescate genético de SHANK3 es una terapia potencial en formas raras de trastorno del espectro autista (2020, 15 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-genetic-shank3-potential-therapy-rare.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.