En un estudio con animales, el implante produce células CAR-T para combatir el cáncer
Estos andamios implantables incorporan virus y factores de señalización para producir células CAR-T inmunoterapéuticas de manera rápida y eficiente. Este avance tecnológico transforma un proceso que toma semanas y cuesta cientos de miles de dólares en una técnica asequible que toma solo unas pocas horas. Después de la implantación, los andamios activan, transforman genéticamente, expanden y liberan células CAR-T dentro del sujeto. Crédito: Estudio Ella Maru
Investigadores de la Universidad Estatal de Carolina del Norte y la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill han desarrollado una biotecnología implantable que produce y libera células CAR-T para atacar tumores cancerosos. En un estudio de prueba de concepto que involucró linfoma en ratones, los investigadores encontraron que el tratamiento con los implantes fue más rápido y más efectivo que el tratamiento convencional contra el cáncer de células CAR-T.
Las células T son parte del sistema inmunitario y se encargan de identificar y destruir las células del cuerpo que se han infectado con un patógeno invasor. Las células CAR-T son células T diseñadas para identificar células cancerosas y destruirlas. Las células CAR-T ya están en uso clínico para tratar linfomas, y hay muchos ensayos clínicos en curso centrados en el uso de tratamientos con células CAR-T contra otras formas de cáncer.
«Un gran inconveniente de CAR-T tratamiento celular es que es tremendamente costoso: cientos de miles de dólares por dosis», dice Yevgeny Brudno, autor correspondiente del estudio y profesor asistente en el departamento conjunto de ingeniería biomédica de NC State y UNC.
«Debido a Debido a su costo, muchas personas quedan excluidas de este tratamiento. Una de las razones del alto costo es que el proceso de fabricación es complejo, requiere mucho tiempo y debe adaptarse a cada paciente de cáncer individualmente», dice Brudno. «Queríamos abordar los desafíos en el tratamiento CAR-T relacionados con el tiempo y el costo de fabricación».
«Reducir el tiempo de fabricación es aún más crítico para los pacientes con una enfermedad que progresa rápidamente», dice Pritha Agarwalla, autora principal. del estudio e investigador postdoctoral en el departamento conjunto de ingeniería biomédica.
Para abordar este desafío, los investigadores crearon una biotecnología llamada Andamios de alginato multifuncionales para ingeniería y liberación de células T (MASTER). El trabajo se realizó en alianza con Gianpietro Dotti, profesor del Departamento de Microbiología e Inmunología y colíder del Programa de Inmunología del Lineberger Cancer Center de la UNC; y Frances Ligler, profesora de ingeniería biomédica en la Universidad de Texas A&M.
Para comprender cómo funciona MASTER, debe comprender cómo se producen las células CAR-T. Los médicos primero aíslan las células T de los pacientes y las transportan a una instalación de fabricación limpia. En esta instalación, los investigadores «activan» las células T con anticuerpos durante varios días, preparándolas para la reprogramación. Una vez que se activan las células T, los investigadores usan virus para introducir el gen CAR, reprogramando las células T en células CAR-T que se dirigen a las células cancerosas. Luego, los investigadores agregan factores para estimular la proliferación de las células CAR-T, expandiendo su número. Finalmente, una vez que se completan estas manipulaciones, un proceso que puede llevar semanas, las células se devuelven al hospital y se infunden en el torrente sanguíneo del paciente.
«Nuestra tecnología MASTER toma los pasos de activación, reprogramación y expansión engorrosos y lentos. y los realiza dentro del paciente», dice Agarwalla. «Esto transforma el proceso de varias semanas en un procedimiento de un solo día».
Primer plano de microscopía electrónica de barrido de la microestructura de los andamios MASTER que muestra una porosidad generalizada, que es crítica para la función del andamio. Crédito: Centro de Imágenes Celulares y Moleculares, Universidad Estatal de Carolina del Norte
MASTER es un material biocompatible similar a una esponja con el aspecto y la sensación de un mini malvavisco. Para comenzar el tratamiento, los investigadores aíslan las células T del paciente y mezclan estas células T centrales (o no activadas) con el virus diseñado. Los investigadores vierten esta mezcla encima del MASTER, que la absorbe. MASTER está decorado con los anticuerpos que activan las células T, por lo que el proceso de activación celular comienza casi de inmediato. Mientras tanto, MASTER se implanta quirúrgicamente en el paciente de estos estudios, un ratón.
Después de la implantación, continúa el proceso de activación celular. A medida que las células T se activan, comienzan a responder a los virus modificados, que las reprograman en células CAR-T.
«Los poros grandes y la naturaleza similar a una esponja del material MASTER acercan el virus y las células juntos, lo que facilita la reprogramación genética celular», dice Agarwalla.
El material MASTER también está impregnado de factores llamados interleucinas que fomentan la proliferación celular. Después de la implantación, estas interleucinas comienzan a filtrarse, promoviendo una rápida proliferación de las células CAR-T.
«La ingeniería del material para que esté seco y absorba esta combinación de células T y virus es de vital importancia». dice Brudno. «Si intenta hacer esto aplicando células T y virus a un MASTER húmedo, simplemente no funciona».
En estos estudios, los investigadores trabajaron con ratones que tenían linfoma. Un grupo fue tratado con células CAR-T que se crearon y administraron utilizando MASTER. Un segundo grupo fue tratado con células CAR-T que se crearon de manera convencional y se administraron por vía intravenosa. Estos dos grupos se compararon con el grupo de control que recibió células T sin ingeniería.
«Nuestra tecnología funcionó muy bien», dice Brudno. «Se necesitarían al menos dos semanas para crear células CAR-T a partir de células T nave para uso clínico. Pudimos introducir el MASTER en un ratón a las pocas horas de aislar las células T nave».
Además , dado que las células se implantan a las pocas horas del aislamiento, la manipulación mínima crea células más saludables que exhiben menos marcadores asociados con un rendimiento anticancerígeno deficiente en las células CAR-T. Específicamente, la técnica MASTER da como resultado células menos diferenciadas, lo que se traduce en una mejor permanencia en el cuerpo y más potencia anticancerígena. Además, las células muestran menos marcadores de agotamiento de células T, que se define por una función deficiente de las células T.
Vista de todo el andamio MASTER mediante microscopía electrónica de barrido. Crédito: James Weaver, Universidad de Harvard
«El resultado final es que los ratones que recibieron tratamiento con células CAR-T a través de MASTER fueron mucho mejores para combatir los tumores que los ratones que recibieron el tratamiento convencional con células CAR-T», dice Agarwalla.
La mejora en la eficacia anticancerígena fue especialmente pronunciada a largo plazo, cuando los ratones se enfrentaron a una recurrencia del linfoma.
«La tecnología MASTER fue muy prometedora en tumores líquidos, como como linfomas, pero estamos especialmente ansiosos por ver cómo funciona MASTER contra tumores sólidos, incluidos el cáncer de páncreas y los tumores cerebrales», dice Brudno.
«Estamos trabajando con un socio de la industria para comercializar la tecnología, pero todavía hay queda mucho trabajo por hacer antes de que esté disponible clínicamente. Será necesario seguir trabajando para establecer la seguridad y la solidez de esta tecnología en modelos animales antes de que podamos comenzar a explorar ensayos clínicos con pacientes humanos».
Mientras es imposible estimar el costo del tratamiento MASTER podría ser si finalmente se aprueba para uso clínico, Brudno dice que es optimista de que sería sustancialmente menos costoso que las opciones de tratamiento CAR-T existentes.
«También estamos explorando oportunidades con otras opciones de la industria socios por tomar los conceptos fundamentales de MASTER y aplicarlos para su uso en medicina regenerativa y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes», dice Brudno.
«Siento que solo estamos arañando la superficie de lo que es posible aquí». dice Agarwalla.
El artículo, «Bioinstructive Implantable Scaffolds for Rapid In Vivo Manufacture and Release of CAR-T Cells», se publicará en Nature Biotechnology el 24 de marzo. Kristen Froehlich es coautora del artículo. , ex estudiante de grado en NC State; Edikan Ogunnaike, Sarah Ahn de UNC; y Anton Jansson de NC State.
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Superando la resistencia al tratamiento del cáncer de mama Más información: Yevgeny Brudno, Andamios implantables bioinstructivos para la fabricación y liberación in vivo rápida de células CAR-T, Nature Biotechnology (2022). DOI: 10.1038/s41587-022-01245-x. www.nature.com/articles/s41587-022-01245-x Información de la revista: Nature Biotechnology
Proporcionado por la Universidad Estatal de Carolina del Norte Cita: En estudios con animales, implante produce células CAR-T para combatir el cáncer (24 de marzo de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-03-animal-implant-churns-car-t-cells.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.