Ensayo clínico muestra que el oligonucleótido antisentido suprime de manera segura el gen ALS mutante en un estudio piloto en humanos
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Usando una cadena sintética corta de nucleótidos modificados químicamente diseñados en el Instituto Terapéutico de ARN de la Escuela de Medicina UMass Chan, Robert H. Brown Jr., DPhil, MD, Jonathan Watts, Ph.D. y sus colegas han demostrado la capacidad de suprimir formas mutantes de un gen ALS conocido como C9ORF72 en un estudio piloto de un solo paciente. C9ORF72 es la causa más común de esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELA) y demencia frontotemporal familiar (FTD). Los resultados, publicados en Nature Medicine, tienen el potencial de catalizar la investigación de tratamientos para la ELA, la FTD y otras enfermedades neurodegenerativas.
La terapia, que usaba un oligonucleótido antisentido (ASO) inyectado en el canal espinal, condujo a una reducción significativa de las neurotoxinas relacionadas con la ELA conocidas como proteínas repetidas de dipéptidos (DPR) en el líquido cefalorraquídeo del sujeto del ensayo. Durante el transcurso de la prueba, la puntuación funcional de ALS del sujeto y otras medidas de impacto se mantuvieron en gran medida estables o mejoraron ligeramente. El paciente, que había estado experimentando debilidad en las piernas y los pies antes del tratamiento, no tuvo efectos neurológicos o médicos adversos por el tratamiento.
«Si bien otros equipos han documentado que este gen se puede suprimir en células en cultivo, esta es la primera vez que este tipo de tratamiento con oligonucleótidos antisentido para la ELA C9ORF72 se demuestra en una persona con ELA», dijo el Dr. Brown, de la Cátedra Leo P. y Theresa M. LaChance de Investigación Médica, profesora de neurología en la Escuela de Medicina UMass Chan y autora principal del estudio Nature Medicine. «Los resultados son muy alentadores. Significa que este es un enfoque viable para suprimir la proteína C9ORF72 mutante que causa la mayoría de los casos de ELA familiar. El siguiente paso es lanzar un ensayo clínico de varias personas para ver si este tratamiento puede retrasar la progresión de la enfermedad.»
Los oligonucleótidos antisentido son oligonucleótidos cortos, sintéticos y monocatenarios que pueden alterar el ARN y reducir, restaurar o modificar la expresión de proteínas. El tipo de ASO utilizado en esta investigación previene la expresión génica al unirse a cadenas de ARN mensajero (ARNm). Una vez que se produce esta unión, las enzimas de la célula atacan y degradan de forma natural esta secuencia híbrida.
El atractivo de desarrollar un oligonucleótido antisentido para tratar la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas es su simplicidad, según el Dr. Watts, profesor asociado de terapias de ARN y coautor principal del estudio de Nature Medicine. «Los ASO son esencialmente agentes anti-ARN mensajero. Utilizando la secuencia genética a la que desea apuntar, puede diseñar una secuencia de oligonucleótidos antisentido que se une a ese ARNm para que la proteína mutante nunca se produzca», explicó Watts. «Una vez que haya establecido cómo administrar un ASO a un determinado tipo de célula, teóricamente debería ser posible repetirlo para otras enfermedades neurodegenerativas. Todo lo que tendría que cambiar es la secuencia de nucleótidos».
Al eliminar la proteína que causa la enfermedad de la célula, los científicos creen que esta estrategia podría detener e incluso revertir la progresión de la enfermedad. Hasta el momento, cuatro terapias mediadas por ASO han recibido la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Tres son para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne y uno es para la atrofia muscular espinal.
La ELA es un trastorno neurodegenerativo progresivo que implica la pérdida de neuronas motoras que controlan los músculos voluntarios. Aproximadamente el 10 por ciento de la ELA se hereda de los padres de una persona y es causada por una mutación genética en el ADN de una persona. El 90 por ciento restante de los casos se clasifican como esporádicos y ocurren en casos sin antecedentes familiares de enfermedad. Se estima que 6000 personas en los Estados Unidos son diagnosticadas con ELA cada año. No se comprende completamente por qué mueren las neuronas motoras en la ELA, pero se cree que esta neurodegeneración involucra una serie compleja de procesos celulares y moleculares.
Las mutaciones en el gen C9ORF72, el objetivo del estudio de Nature Medicine, representan el 40 % de los casos familiares de ELA, así como alrededor del 10 % de los casos no familiares. Estas mutaciones también causan alrededor del 25 por ciento de los casos familiares de FTD. Esta superposición es importante porque se encuentra entre los primeros mecanismos patogénicos identificados para vincular la ELA y la FTD. También sugiere que una estrategia terapéutica similar podría potencialmente tratar ambas enfermedades.
Los pacientes con ELA con la mutación C9ORF72 tienen un patrón repetitivo anormalmente largo de una cadena de seis letras de nucleótidosGGGGCCen su secuencia genética C9ORF72. En una persona sin la mutación, normalmente hay menos de 2030 de estas repeticiones. Pero en las personas con la mutación, la repetición puede ocurrir cientos de veces. Esta secuencia repetida interfiere con la expresión normal de la proteína producida por C9ORF72 y, además, produce las neurotoxinas conocidas como proteínas repat dipeptídicas.
Si bien los científicos han creído durante mucho tiempo que eliminar las mutaciones de un solo gen que dan lugar a enfermedades neurodegenerativas podría tener un beneficio terapéutico, ha resultado difícil administrar oligonucleótidos a las neuronas de manera segura y eficiente. El desarrollo terapéutico de los tratamientos también se ha visto obstaculizado, en algunos casos, por la necesidad de eliminar las proteínas mutantes y dejar suficientes proteínas funcionales para que las células prosperen.
«No podemos simplemente eliminar toda la proteína C9ORF72 de las neuronas porque eso corre el riesgo de dañar las células», dijo Watts. «Cualquier tratamiento potencial debe ser más selectivo en su orientación».
Para hacer esto, Watts y Brown se enfocaron en dos isoformas específicas del gen C9ORF72 que generan los DPR tóxicos e identificaron varios ASO que reducen los niveles de DPR. Una vez que se identificaron los ASO, Watts modificó la columna vertebral de ASO para mejorar su seguridad, distribución y estabilidad en el cerebro y la médula espinal. Watts definió combinaciones de varios esqueletos de fosfato y azúcar que permiten que las células absorban los ASO de manera efectiva y segura. «Usamos un oligonucleótido ‘desnudo'», dijo Watts. «Dado que el patrón de modificación química que usamos no requiere un vehículo de entrega, podríamos simplemente inyectar el ASO en el líquido cefalorraquídeo».
«Este estudio proporciona una prueba de concepto de que la terapia ASO en un ser humano puede suprimir de manera efectiva y segura los niveles de la expansión que alberga la proteína C9ORF72», dijo Brown. «Es decir, esta intervención se dirige no solo al alelo mutante, sino también a las transcripciones maliciosas y los DPR generados por ese alelo. Este es el primer informe de la supresión de C9ORF72 DPR en humanos. Nuestros hallazgos alientan fuertemente la opinión de que es posible suprimir la expresión de C9ORF72 mutante». y debe explorarse más a fondo para obtener un beneficio clínico».
Además de Brown y Watts, otros autores del estudio incluyeron a Helene Tran, Ph.D., profesora de neurología en UMass Chan y Michael Moazami Ph.D., ex asociado posdoctoral en Watts Lab y actualmente estudiante de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido, así como un amplio equipo de ensayos clínicos.
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Descubrimiento del papel de un gen clave en el desarrollo de la ELA Más información: Jonathan Watts, Suppression of mutant C9orf72 expression by a potent mixed backbone antisense oligonucleótido, Nature Medicine (2021). DOI: 10.1038/s41591-021-01557-6. www.nature.com/articles/s41591-021-01557-6 Información de la revista: Nature Medicine
Proporcionado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts Cita: Ensayo clínico muestra El oligonucleótido antisentido suprime de forma segura el gen ALS mutante en un estudio piloto en humanos (23 de diciembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-clinical-trial-antisense-oligonucleótido-safely.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.