Equipo de investigación descubre un nuevo mecanismo de control en el sistema inmunitario innato
Investigadores de la Universidad de Aarhus han descubierto que ITIH4 inhibe las proteasas en el sistema inmunitario innato a través de un mecanismo desconocido. Crédito: Rasmus Kjeldsen Jensen.
Aunque la proteína ITIH4 se encuentra en grandes cantidades en la sangre, hasta ahora se desconoce su función. Mediante la combinación de muchas técnicas diferentes, los investigadores de la Universidad de Aarhus han descubierto que ITIH4 inhibe las proteasas en el sistema inmunitario innato a través de un mecanismo desconocido. Los resultados de la investigación acaban de publicarse en la prestigiosa revista científica Science Advances.
Las proteasas son enzimas que escinden otras proteínas. Muy a menudo, las proteasas ocurren en redes en cascada, donde un evento particular desencadena una reacción en cadena en la que varias proteasas se escinden y, por lo tanto, se activan entre sí. La más conocida es probablemente la cascada de la coagulación, que provoca la coagulación de nuestra sangre cuando se perfora un vaso.
Pero una red similar de proteasas llamada sistema del complemento se encuentra en nuestra sangre y tejidos. La activación del sistema del complemento conduce a la eliminación de organismos causantes de enfermedades, células cancerosas y nuestras propias células moribundas. Para evitar que el sistema del complemento ataque a nuestras células sanas, se mantiene bajo un estricto control mediante proteínas que inactivan las proteasas al cabo de poco tiempo; estas proteínas de control se denominan inhibidores de la proteasa.
En el Departamento de Biomedicina de la Universidad de Aarhus, el profesor Steffen Thiel y Ph.D. El estudiante Rasmus Pihl quería investigar con qué otras proteínas de nuestra sangre interactúan las denominadas proteasas MASP de la cascada del complemento. Con la ayuda del grupo de espectrometría de masas del Departamento de Biología Molecular y Genética de la Universidad de Aarhus, dirigido por el profesor Jan J. Enghild, descubrieron para su sorpresa que dos proteasas MASP formaban un fuerte complejo con la proteína ITIH4.
ITIH4 forma un complejo con las enzimas MASP-1 y MASP-2
«Me sorprendió mucho ver los primeros datos de nuestros socios, que mostraban que ITIH4 podría formar un complejo con MASP- 1 y MASP-2. En Biomedicine, hemos estado estudiando estas dos proteasas durante 25 años, e ITIH4 simplemente nunca ha estado en el radar. Pero tenía sentido, ya que proteínas similares a ITIH4 actúan como inhibidores de otras proteasas». dice Rasmus Pihl.
Rasmus y Steffen ahora comenzaron un estudio sistemático de cómo ITIH4 afecta a MASP-1 y MASP-2. Resultó que cuando ITIH4 formaba un complejo con las enzimas MASP-1 y MASP-2, estas aún podían escindir proteínas pequeñas, mientras que las proteínas grandes no podían escindirse cuando ITIH4 inhibía MASP-1 y MASP-2.
Sus colegas Jan J. Enghild y Gregers R. Andersen del Departamento de Biología Molecular y Genética casi se caen de la silla cuando se enteraron de su descubrimiento.
Desde la década de 1980, los investigadores del departamento han caracterizó otro inhibidor de la proteasa llamado A2M exactamente con esta propiedad. ¿Habían descubierto ahora sus colegas de biomedicina que ITIH4 funciona de manera similar a A2M?
Para caracterizar en detalle cómo ITIH4 inhibe las proteasas MASP, Rasmus Pihl aisló tanto ITIH4 libre como ITIH4 unido a la proteasa MASP-1. Mediante el uso de dispersión de rayos X de ángulo pequeño y microscopía electrónica, estas muestras fueron estudiadas por el postdoctorado Rasmus Kjeldsen Jensen y el profesor Gregers Rom Andersen en Molecular Biology and Genetics. Demostraron que ITIH4 entra en contacto con la proteasa MASP-1 a través del llamado dominio de von Willebrand, lo que coincidió muy bien con los resultados del Departamento de Biomedicina. Este es un mecanismo completamente nuevo para inhibir las proteasas, y completamente diferente de la forma en que A2M inhibe las proteasas.
«Hay muy poco conocimiento sobre ITIH4, pero se sabe que bajo diversas condiciones patológicas, la proteína puede ser Nuestros resultados muestran que tal división es absolutamente necesaria para que ITIH4 pueda funcionar como un inhibidor enzimático», explica el profesor Steffen Thiel».
Gregers Rom Andersen explica: «Mediante el uso de microscopía crioelectrónica, ahora tratamos de comprender en detalle cómo ITIH4 inhibe MASP-1 y MASP-2 a través de este nuevo mecanismo de inhibición. Ya sabemos que cuando se escinde ITIH4, forma un complejo tanto con MASP-1 como con otra molécula de ITIH4. Estamos muy emocionados de ver cómo se lleva a cabo».
En un momento, Winston Churchill expresó: «Los hombres ocasionalmente tropiezan con la verdad, pero la mayoría de ellos se levantan y se apresuran como si nada hubiera pasado. . «Como investigador, es absolutamente necesario mantener la curiosidad. Es profundamente fascinante trabajar con proteínas y mecanismos que son completamente nuevos y no descritos. Esto también significa que no sabemos dónde terminamos en términos de describir si ITIH4 tiene un importancia en relación con situaciones clínicas», dice Steffen Thiel.
Los nuevos resultados han dado lugar a una subvención de la Fundación Novo Nordisk para continuar la colaboración entre los dos departamentos.
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Descubrimiento de un nuevo biomarcador con notable especificidad para la artritis reumatoide Más información: Rasmus Pihl et al, ITIH4 actúa como un inhibidor de la proteasa mediante un nuevo mecanismo inhibidor, Science Advances (2021) ). DOI: 10.1126/sciadv.aba7381 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por la Universidad de Aarhus Cita: El equipo de investigación descubre un nuevo mecanismo de control en el sistema inmunitario innato (2021, 26 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-team-mechanism-innate-immune.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.