Estructura del interruptor de inflamación central dilucidado
Observando el sitio de unión de CRID3 en la proteína NLRP3. Crédito: Johann F. Saba/UKB
Investigadores de las Universidades de Bonn y Ratisbona han aclarado la estructura de un interruptor inflamatorio celular central. Su trabajo muestra a qué sitio de la proteína gigante llamada inhibidores NLRP3 se pueden unir. Esto abre el camino para desarrollar nuevos productos farmacéuticos que podrían atacar enfermedades inflamatorias como la gota, la diabetes tipo 2 o incluso la enfermedad de Alzheimer. Los resultados se publican en la revista Nature.
En su estudio, los investigadores investigaron una molécula de proteína con la abreviatura críptica NLRP3. Este es un tipo de sensor de peligro en la célula: hace sonar la alarma cuando la célula está bajo estrés, como por una infección bacteriana o toxinas.
NLRP3 luego induce la formación de poros dentro de la membrana celular, lo que finalmente resulta en la muerte de la célula. Sin embargo, antes de eso, la molécula sensora estimula la formación de sustancias mensajeras inflamatorias que se liberan a través de la membrana perforada. Estas llamadas citoquinas reclutan más células inmunitarias en el sitio y aseguran que las células en el área circundante se suiciden, evitando así que una bacteria o virus se propague más.
«El resultado es una respuesta inflamatoria masiva», explica el estudio. líder Prof. Dr. Matthias Geyer del Instituto de Biología Estructural de la Universidad de Bonn. «Ciertamente, esto es muy útil para la defensa contra los patógenos. Pero si esta respuesta se sobredosifica o se desencadena incluso por señales inofensivas, puede provocar enfermedades inflamatorias crónicas como la diabetes tipo II, la gota, la enfermedad de Crohn o incluso demencias como el Alzheimer». /p>
Contención dirigida de la inflamación
Por lo tanto, investigadores de todo el mundo están buscando formas de abordar los procesos inflamatorios sin alterar todo el mecanismo de la respuesta inmunitaria. Hace ya 20 años, la farmacéutica estadounidense Pfizer publicó un hallazgo interesante al respecto: Ciertas sustancias activas impiden la liberación de citoquinas, los mensajeros inflamatorios más importantes. Sin embargo, hasta ahora se desconocía cómo estos CRID (Fármacos inhibidores de la liberación de citoquinas) hacen esto.
Se sabe desde hace varios años que los CRID de alguna manera evitan que los sensores de peligro celular hagan sonar la alarma. «Ahora hemos descubierto la forma en que ejercen este efecto», explica Inga Hochheiser, colega de Geyer. Esto implicó aislar grandes cantidades de NLRP3 de las células, purificarlas y agregar el inhibidor CRID3. Hochheiser dejó caer porciones diminutas de esta mezcla en un soporte y luego las congeló rápidamente.
Este método crea una fina película de hielo que contiene millones de moléculas NLRP3 a las que se une CRID3. Estos se pueden observar con un microscopio electrónico. Dado que las moléculas caen de manera diferente a medida que caen, se pueden ver diferentes lados bajo el microscopio. «Estas vistas se pueden combinar para crear una imagen tridimensional», explica Hochheiser.
Las imágenes crio-EM permiten una visión detallada de la estructura del sensor de peligro desactivado por CRID3. Revelan que NLRP3 en su forma inactiva se ensambla en una megamolécula. Consta de diez unidades NLRP3 que juntas forman una especie de jaula. «Sin embargo, el resultado más emocionante de nuestro trabajo es que pudimos identificar la molécula CRID3 acoplada en su sitio de unión», se complace en informar Geyer. «Ese fue un asunto difícil que muchos grupos en todo el mundo han estado tratando de romper».
El inhibidor evita la activación de la molécula gigante
Los sitios de unión (los biólogos estructurales también hablan de «bolsillos «) se encuentran dentro de la jaula. Cada una de las diez unidades NLRP3 tiene uno de estos bolsillos. Cuando está ocupado por CRID3, el inhibidor bloquea un mecanismo de solapa requerido para la activación de NLRP3. Al igual que una rosa en flor, que solo puede ser visitada por una abeja en este estado, ciertas partes de la proteína NLRP3 llegan a la superficie de la jaula cuando se gira la solapa y, por lo tanto, se vuelven accesibles.
NLRP3 es un representante de toda una familia de proteínas similares. Cada uno de ellos presumiblemente realiza su tarea muy específica en diferentes procesos inflamatorios. «Según nuestra investigación, creemos que los bolsillos de todos estos NLRP son diferentes», dice Geyer. «Por lo tanto, probablemente se pueda encontrar un inhibidor específico para cada uno de ellos». Esto brinda a los investigadores todo un arsenal de nuevas armas potenciales contra diversas enfermedades inflamatorias.
Por ejemplo, el trabajo actual permite una búsqueda dirigida de alternativas más efectivas a CRID3 que también tienen menos efectos secundarios. Pero eso es solo el comienzo, dice Geyer, quien también es miembro del grupo de excelencia ImmunoSensation2 de la Universidad de Bonn. «Estoy convencido de que nuestro estudio abre un nuevo y fructífero campo de investigación que mantendrá ocupados a los investigadores durante las próximas décadas».
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Un fármaco que puede detener el crecimiento de tumores Más información: Matthias Geyer, Estructura del decámero NLRP3 unido al inhibidor de la liberación de citoquinas CRID3, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04467-w Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de Bonn Cita: Elucidación de la estructura del interruptor de inflamación central (febrero de 2022 3) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-central-inflammation-elucidated.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.