Estudio da el siguiente paso hacia el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
Los profesores Scott Weber (izquierda) y John «Keoni» Kauwe (derecha) con el estudiante Josué González. Crédito: Nate Edwards/BYU Photo
Hasta la fecha, los científicos han identificado 32 mutaciones genéticas asociadas con un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer, y BYU ha contribuido a muchos de esos descubrimientos. Encontrar esos vínculos es una investigación fundamental importante, pero ha sido extremadamente desafiante descubrir exactamente cómo estas variantes genéticas afectan la biología humana y realmente cambian el riesgo de enfermedad.
Un nuevo estudio interdisciplinario publicado en Scientific Reports escrito por cinco profesores de BYU y cinco estudiantes de BYU ha hecho exactamente eso, descubriendo en el laboratorio las diferencias específicas causadas por una mutación genética relacionada con el Alzheimer. El estudio representa un gran paso hacia el desarrollo de tratamientos más efectivos para pacientes diagnosticados con la enfermedad neurodegenerativa.
«Esto comenzó como un tiro en la oscuridad», dijo el autor principal Scott Weber, profesor de microbiología de BYU. y biología molecular. «Hay muchas personas que identifican genes asociados con un fenotipo, pero no han logrado caracterizar cómo funcionan a nivel molecular. Es increíble ver que este proyecto funcionó tan bien».
El estudio tardó años en ejecutarse, con el primer autor y reciente Ph.D. de BYU. Josué González, que trabaja bajo la tutela de Weber, cuya experiencia es en inmunología molecular, y del autor principal John «Keoni» Kauwe, experto en genética y enfermedad de Alzheimer. González llevó a cabo la mayor parte del trabajo de laboratorio técnico y complicado, que se basó en años de ciencia y estudios previos.
Los estudios han demostrado que el aumento de los niveles de cierta proteína «citocina» que se encuentra en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo se asocia con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer. Esta proteína, llamada CCL2, es importante porque juega un papel en el reclutamiento de células inmunitarias a los sitios de neuroinflamación, la respuesta inflamatoria dentro del cerebro o la médula espinal.
Los niveles de esta proteína CCL2 en el sitio de la inflamación se alteran por la forma en que se une a varios receptores y las células que activa. Un análisis genómico dirigido por Kauwe identificó una mutación genética en uno de estos receptores celulares que condujo a un aumento de los niveles de CCL2 que circulan en la sangre y el líquido cefalorraquídeo.
A través de una serie de experimentos de laboratorio, los investigadores de BYU encontraron la mutación versión de este «receptor de quimiocinas atípico» no puede unirse tan bien a la proteína del sistema inmunitario asociada a la enfermedad de Alzheimer, CCL2, como lo hacen los receptores normales.
«Tomamos los receptores variantes en cuestión y los pusimos en células para ver qué tan bien se unirían a las citoquinas», dijo Weber. «Pudimos ver que había niveles más altos de inflamación con los receptores de quimiocinas atípicos, lo que significa que tampoco eliminan la citocina inflamatoria. Y como sabemos, los niveles más altos de esa citocina inflamatoria (CCL2) significan un mayor riesgo de Alzheimer .»
Si bien solo un subconjunto de pacientes con enfermedad de Alzheimer tiene esta variante de receptor atípico, este trabajo abre nuevas oportunidades para que los científicos comprendan cómo esta población está en riesgo de una mayor neuroinflamación y riesgo de enfermedad de Alzheimer. Y una mejor comprensión de cómo funciona este receptor podría conducir a tratamientos efectivos que reduzcan los factores de riesgo para este grupo.
«Fue emocionante descubrir que el receptor mutante se comportaba de manera diferente a los que consideramos normales». dijo González. “Este tipo de receptores no han sido bien estudiados y el conocimiento que tenemos sobre ellos es limitado. Con este proyecto, hemos demostrado que estos receptores pueden ser una vía para gestionar el desarrollo de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario y la neuroinflamación”.
Los profesores de BYU Perry Ridge (Departamento de Biología), Eric Wilson y Julianne Grose (ambos en el Departamento de Microbiología y Biología Molecular) también ayudaron a guiar el estudio a través de las capas de bioinformática, genética, bioquímica y biología molecular. . Kauwe dijo que el estudio es uno de los pocos ejemplos de caracterización biológica cuidadosa de la variante causal que representa un hallazgo significativo en un análisis genético estadístico a gran escala.
«Lo hemos tomado de grandes datos análisis estadístico y lo rastreó hasta las propiedades bioquímicas específicas de la variante genética», dijo Kauwe. «Pasamos años construyendo los cimientos con nuestro trabajo de genética, y ahora con este manuscrito, estamos colocando los primeros ladrillos sobre esos cimientos».
Kauwe, quien acaba de ser nombrado nuevo presidente de BYU -Hawaii, identificó por primera vez el vínculo entre la variante genética y el riesgo de Alzheimer con un estudio de asociación del genoma completo. González comenzó su investigación en BYU como estudiante universitario, ha trabajado tanto en el laboratorio de Kauwe como en el de Weber. Ahora se está preparando para un posdoctorado en el Instituto Van Andel, donde será asesorado por dos expertos de renombre mundial en investigación de enfermedades neurodegenerativas, los Dres. Rita Guerreiro y Jos Brs.
«Trabajar con el Dr. Kauwe, el Dr. Weber y todos los profesores en este proyecto fue una gran bendición durante mi doctorado porque pude combinar su experiencia y aplicar sus conocimientos a mi investigación y mi crecimiento profesional», dijo González.
Explorar más
Investigadores identifican variante genética que protege contra la enfermedad de Alzheimer Más información: Josue D. Gonzalez Murcia et al. El receptor de quimiocinas atípico ACKR2-V41A ha disminuido la unión, la eliminación y la activación de CCL2, lo que respalda la inflamación sostenida y aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer, Scientific Reports (2020). DOI: 10.1038/s41598-020-64755-1 Información de la revista: Informes científicos
Proporcionado por la Universidad Brigham Young Cita: El estudio da el siguiente paso hacia el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (3 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-treatment-alzheimer-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.