Estudio de inmunología encuentra proteína fundamental para el metabolismo de las células T y la respuesta inmunitaria antitumoral
Representación de un artista de una célula T. Crédito: NIAID
Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han descubierto que una proteína llamada cinasa inductora de NF-kappa B (NIK) es esencial para el cambio en la actividad metabólica que ocurre con la activación de las células T, lo que la convierte en un factor crítico en la regulación de la respuesta inmune antitumoral.
La investigación preclínica, publicada hoy en Nature Immunology, sugiere que elevar la actividad de NIK en las células T puede ser una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de la inmunoterapia, incluidas las terapias celulares adoptivas y el bloqueo del punto de control inmunitario.
En un modelo de melanoma preclínico, los investigadores evaluaron células T específicas de melanoma diseñadas para expresar niveles más altos de NIK. En comparación con los controles, estas células T mostraron capacidades más fuertes para destruir tumores y mejoraron la supervivencia, lo que sugiere que el aumento de la actividad de NIK puede mejorar la eficacia de las terapias de células T adoptivas.
«NIK es un nuevo regulador del metabolismo de las células T que funciona de una manera muy singular. Biológicamente, la actividad de NIK estabiliza la enzima glucolítica HK2 mediante la regulación de la vía redox celular», dijo el autor correspondiente Shao-Cong Sun, Ph.D., profesor de Inmunología. «Desde el punto de vista terapéutico, pudimos mejorar la eficacia de las terapias de células T adoptivas en modelos preclínicos al sobreexpresar NIK en esas células».
Las células T generalmente existen en un estado relativamente tranquilo con poca energía. demandas y poca división celular, explicó Sun. Sin embargo, al reconocer un antígeno, las células T comienzan a expandirse y activan la ruta metabólica de la glucólisis para satisfacer las mayores demandas de energía para llevar a cabo su función inmunitaria.
Este cambio metabólico está estrechamente regulado por proteínas de control inmunitario, como CTLA-4 y PD-1, que actúan para reprimir el metabolismo de las células T. Por lo tanto, los inhibidores del punto de control inmunitario pueden revitalizar la actividad antitumoral de las células T al estimular el metabolismo. Además, las células T comienzan a producir proteínas llamadas moléculas coestimuladoras después de que se activan, que funcionan para estimular el metabolismo y la respuesta inmunitaria.
Al saber que la proteína NIK funciona aguas abajo de muchas de estas moléculas coestimuladoras, los investigadores buscaron para comprender mejor su papel en la regulación de la función de las células T. En modelos de melanoma, la pérdida de NIK resultó en una mayor carga tumoral y menos células T infiltrantes de tumores, lo que sugiere que NIK desempeña un papel crucial en la inmunidad antitumoral y la supervivencia de las células T.
Experimentos adicionales revelaron que NIK es esencial para la reprogramación metabólica en células T activadas a través de su control del sistema redox celular. El aumento del metabolismo puede conducir a niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS), que pueden dañar la célula y estimular la degradación de proteínas.
Los investigadores descubrieron que NIK mantiene el sistema redox NADPH, un importante mecanismo antioxidante para reducir la acumulación de ROS. Esto, a su vez, conduce a la estabilización de la proteína HK2, una enzima limitante de la velocidad dentro de la vía de la glucólisis.
«Nuestros hallazgos sugieren que sin NIK, la proteína HK2 no es estable y se degrada constantemente. Necesita NIK para mantener los niveles de HK2 en las células T», dijo Sun. «Curiosamente, descubrimos que agregar más NIK a las células puede aumentar aún más los niveles de HK2 y hacer que la glucólisis sea más activa».
Como posible aplicación terapéutica, los investigadores actualmente están trabajando para evaluar quiméricos modificados. Células T receptoras de antígenos (CAR) en el laboratorio diseñadas para sobreexpresar NIK. En el futuro, esperan explorar otros enfoques terapéuticos, como terapias dirigidas que podrían manipular la actividad de NIK junto con otros enfoques de inmunoterapia, incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitarios.
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El enfoque combinado podría impulsar la inmunoterapia contra el cáncer de mama, sugiere un estudio. Más información: Gu, M., Zhou, X., Sohn, JH et al. La quinasa inductora de NF-B mantiene la aptitud metabólica de las células T en la inmunidad antitumoral. Inmunol Nat (2021). doi.org/10.1038/s41590-020-00829-6 Información de la revista: Nature Immunology
Proporcionado por el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas Cita: Hallazgos de un estudio de inmunología proteína crítica para el metabolismo de las células T y la respuesta inmune antitumoral (4 de enero de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-immunology-protein-critical-cell-metabolism.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.