Estudio descubre cómo los cánceres resisten el tratamiento dirigido
Fig. 1: Identificación de proteínas que interactúan con PARP1 atrapadas. a, Esquema que describe la identificación de interactomas de proteína PARP1 atrapados a través de RIME o etiquetado de proximidad vinculado a espectrometría de masas. Las células se expusieron a PARPi+MMS (para permitir la captura) o MMS (sin captura) durante 1 h, después de lo cual se identificaron las proteínas próximas/que interactúan con PARP1 mediante análisis de espectrometría de masas. BP, biotina-fenol. b, Ensayo clonogénico que ilustra la restauración de la sensibilidad PARPi en las células PARP1/CAL51 complementadas como se describe en a. La expresión de la proteína PARP1 en los diferentes clones se muestra en los datos ampliados, Fig. 1a. c, Cuantificación del ensayo de formación de colonias que se muestra en b; los datos son la media de dos réplicas biológicas. d, la proteína PARP1WTApex2eGFP se localiza en sitios de daño en el ADN, genera PAR y puede ser atrapada por PARPi. Las células que expresan PARP1WTApex2eGFP se transfectaron con un sensor PAR, un dominio de unión a PAR PBZ fusionado con mRuby2 (izquierda). PARP1WTApex2eGFP y PBZmRuby2 se acumulan en los sitios de microirradiación UV. La exposición a talazoparib 100 nM provoca una acumulación sostenida de PARP1WTApex2eGFP (centro) pero anula la producción de PAR (derecha). Los datos representan dos experimentos independientes con resultados similares. DMSO, dimetilsulfóxido. e,f, interacciones de PARP1 que se enriquecen en condiciones de captura de PARP1 (según lo definido por la proporción de PSM ((talazoparib+MMS)MMS) y puntuaciones de MS). Se muestran diagramas de dispersión para PARP1WTeGFP (e) y PARP1del.p.119K120SeGFP (f) RIME. g, interacciones de PARP1 que se enriquecen en condiciones de captura de PARP1 para el etiquetado de proximidad PARP1WTApex2eGFP. RIME y el etiquetado de proximidad se realizaron en tres experimentos independientes. h, Un gráfico que traza el PSM frente a la puntuación de MS para las interacciones de etiquetado de proximidad PARP1WTApex2eGFP muestra que p97 se encuentra entre las proteínas más abundantes identificadas en el etiquetado de proximidad PARP1WTApex2eGFP. Credit:DOI: 10.1038/s41556-021-00807-6
Los científicos han revelado cómo el cáncer puede resistir los inhibidores de PARP, un medicamento de precisión utilizado para tratar a miles de pacientes en todo el mundo.
Su estudio descubrió que algunas células cancerosas podrían esquivar los efectos de los inhibidores de PARP, al eliminar las proteínas PARP que quedan atrapadas en su ADN.
Los investigadores creen que los medicamentos existentes, incluido un medicamento utilizado para tratar la adicción al alcohol, podrían podría usarse para hacer que los inhibidores de PARP sean más efectivos al evitar que las células cancerosas eliminen PARP.
En el futuro, los hallazgos también podrían ayudar a predecir qué pacientes tienen más probabilidades de responder a los inhibidores de PARP.
El estudio, dirigido por científicos del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, se publica en Nature Cell Biology y fue financiado por Cancer Research UK, con apoyo adicional de Breast Cancer Now.
Inhibidores de PARP
Los inhibidores de PARP, que incluyen olaparib y rucaparib, se usan para tratar a algunos pacientes con cáncer de ovario, mama, próstata y páncreas, generalmente pacientes que han heredado un gen BRCA1 o BRCA2 defectuoso.
Hasta ahora , más de 30.000 pacientes han sido tratados con olaparib en todo el mundo.
Los inhibidores de PARP se dirigen a PARP1, una de las herramientas de reparación del ADN, inactivándolo y bloqueándolo en su lugar, atrapado en el ADN. Esto no solo detiene la reparación del ADN, sino que la captura de PARP1 en el ADN eventualmente causará la muerte de las células cancerosas. Pero los inhibidores de PARP no funcionan para todos, y se estima que más del 40 por ciento de los pacientes con un gen BRCA1 o BRCA2 defectuoso no responden a ellos.
Para entender esto mejor, el profesor Chris Lord y su El equipo del Instituto de Investigación del Cáncer (ICR, por sus siglas en inglés) usó líneas celulares y técnicas de análisis de proteínas para descubrir cómo las células cancerosas se vuelven resistentes.
El papel de p97
Buscaron proteínas que se unieran a PARP1 solo cuando estaba atrapado, y eso podría jugar un papel en separarlo del ADN. El equipo descubrió que una pequeña molécula llamada p97 podría desempeñar un papel crucial en la extracción de PARP1 del ADN, evitando que las células cancerosas sean destruidas.
Los investigadores querían ver qué pasaba si se bloqueaba esta última etapa. Usaron un «organoide» humano, un mini tumor construido con tejido de pacientes con cáncer de mama triple negativo y una mutación BRCA1; alguien que podría haber calificado para el tratamiento con inhibidores de PARP.
El bloqueo de p97 hizo que las células cancerosas más vulnerable al inhibidor de PARP talazoparib, lo que sugiere una ruta potencial para abordar la resistencia al tratamiento.Por ejemplo, una dosis de 1 nM de talazoparib mató alrededor del 30 por ciento del organoide canceroso, pero aumentó al 90 por ciento cuando se combinó con un inhibidor de p97 llamado disulfiram. Este hallazgo sugiere que el disulfiram, un fármaco comúnmente utilizado para tratar a personas con adicción al alcohol, podría combinarse con inhibidores de PARP para mejorar las posibilidades de un tratamiento exitoso.
Para el profesor Lord y su equipo, el próximo desafío es traducir su nueva comprensión de la resistencia a los inhibidores de PARP en una forma de predecir qué pacientes deben recibir tratamiento con inhibidores de PARP y quiénes estarían mejor recibiendo un tratamiento diferente contra el cáncer.
Tailo terapia de anillo
El profesor Chris Lord, profesor de genómica del cáncer en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, dijo:
«Los inhibidores de PARP son una de las clases más interesantes de medicina de precisión en el tratamiento del cáncer tratamiento hoy en día, pero solo ahora estamos obteniendo una comprensión más completa de por qué funcionan en algunos pacientes pero no en otros.
«Ahora que hemos descubierto el papel de p97 en el control de la resistencia al inhibidor de PARP, podríamos, en el futuro ofrecer tratamientos que podrían salvar muchas más vidas.
«Creemos que nuestros hallazgos nos ayudarán a predecir qué pacientes deben recibir un inhibidor de PARP, qué pacientes podrían necesitar combinar un inhibidor de PARP con otros medicamentos para tener la mejor oportunidad de tratamiento exitoso, o qué pacientes podrían estar mejor con un tratamiento diferente».
Comprender el mecanismo detrás de la resistencia
Michelle Mitchell, directora ejecutiva de Cancer Research UK, dijo: » Nuestros científicos ayudaron a descubrir el gen BRCA hace más de 25 años. Ahora tenemos medicamentos que atacan esta mutación, que han salvado muchas vidas.
«Pero sabemos que el cáncer puede burlar rápidamente incluso a los mejores tratamientos. Es importante comprender los mecanismos detrás de la resistencia para que podamos tomar las medicamentos que ya tenemos funcionan mejor y para más personas.
«Usar nuevas combinaciones de medicamentos que ya están disponibles es una forma inteligente de adelantarnos al cáncer, y necesitaremos más investigación para saber cuán efectivos este enfoque podría ser para los inhibidores de PARP. Pero los hallazgos de este estudio son una nueva forma prometedora de aumentar las probabilidades a favor del paciente, al ofrecerles el tratamiento que mejor les funcione».
«Esperamos que esta investigación conduzca a nuevas opciones de tratamiento’
Dr. Simon Vincent, director de investigación, apoyo e influencia de Breast Cancer Now, dijo: «Las personas que han heredado un gen alterado tendrán un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y cada año miles de personas en el Reino Unido con un gen BRCA1 o BRCA2 alterado son diagnosticados con la enfermedad.
«Los medicamentos inhibidores de PARP funcionan bien contra las células cancerosas con un gen BRCA alterado, sin embargo, no funcionan para todos y algunos cánceres se vuelven resistentes a este tratamiento dirigido, por lo que es importante seguimos financiando investigaciones para comprender la resistencia a los medicamentos. De manera emocionante, esta investigación sugiere que un medicamento que se usa actualmente para tratar la adicción al alcohol podría usarse en combinación con inhibidores de PARP para hacer que el tratamiento para el cáncer de mama, causado por un gen BRCA alterado, sea más efectivo. Esperamos que esta investigación conduzca a nuevas opciones de tratamiento y mejores formas de adaptar la terapia a cada paciente individual, para que todos puedan recibir el tratamiento que mejor les funcione.
«Este avance es testimonio de los esfuerzos incansables de investigadores de clase mundial, incluidos muchos investigadores del Reino Unido financiados por Breast Cancer Now que, durante los últimos 20 años, han ayudado a desarrollar medicamentos inhibidores de PARP y han sentado las bases para este prometedor descubrimiento».
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Los investigadores identifican cómo los inhibidores de PARP combaten las células tumorales BRCA1 y BRCA2 Más información: Dragomir B. Krastev et al, La ATPasa p97 dependiente de ubiquitina elimina la PARP1 citotóxica atrapada de la cromatina, Biología celular de la naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41556-021-00807-6 Información de la revista: Nature Cell Biology
Proporcionado por el Instituto de Investigación del Cáncer Cita: Estudio descubre cómo los cánceres resisten el tratamiento dirigido (2022, 11 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-uncovers-cancers-resist-treatment.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.