Estudio revela cómo se generan y bloquean las señales de dolor de migraña
Una ilustración de la vía de señalización del dolor provocada por CGRP. CGRP activa el receptor CGPR en las células de Schwann. El receptor CGPR se dirige a los endosomas, donde la señalización sostenida da como resultado la liberación de óxido nítrico. El óxido nítrico se dirige al canal iónico TRPA1 en las células de Schwann, que excita la neurona y transmite señales de dolor relacionadas con la migraña. Crédito: Nature Communications, Universidad de Florencia y Universidad de Nueva York
Un equipo internacional de investigadores ha descubierto que las células de Schwann, que son abundantes en el sistema nervioso periférico y crean una capa protectora alrededor de las fibras nerviosas, desempeñan un papel esencial en el dolor de migraña. Su estudio, realizado en ratones y células de Schwann humanas y publicado en Nature Communications, ilustra cómo se señala el dolor desde dentro de las células de Schwann y encuentra varias formas de bloquear esta señalización, proporcionando objetivos potenciales para nuevos tratamientos para la migraña.
Las migrañas afectan a más del 15 por ciento de los adultos, y las mujeres tienen el doble de probabilidades que los hombres de experimentar estos intensos dolores de cabeza. Se sabe que el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), una pequeña proteína del sistema nervioso, desempeña un papel importante en el dolor de la migraña; de hecho, una nueva clase de medicamentos para prevenir las migrañas usa inyecciones de anticuerpos monoclonales para atacar al CGRP o su receptor.
«Si bien el CGRP se ha relacionado con el dolor de migraña, la forma en que causa el dolor ha sido un área de controversia en la comunidad científica», dijo Nigel Bunnett, Ph.D., profesor y presidente del Departamento de Investigación Molecular. Patobiología en la Facultad de Odontología de la NYU. Bunnett dirigió el estudio con Pierangelo Geppetti, MD, profesor de farmacología clínica en la Universidad de Florencia y director del Centro de Dolor de Cabeza del Hospital Universitario Careggi.
«El éxito de los anticuerpos monoclonales CGRP para la migraña y la escasa capacidad de anticuerpos para penetrar la barrera hematoencefálica sugieren que el CGRP provoca dolor en la periferia en lugar de dentro del cerebro», añadió Bunnett, investigador del Centro de Investigación del Dolor de la NYU.
Para explorar el mecanismo celular del dolor provocado por CGRP, Bunnett y sus colegas se centraron en las células de Schwann, que se encuentran fuera del cerebro en el sistema nervioso periférico. Los investigadores estudiaron ratones en los que el receptor CGRP, llamado CLR/RAMP1, estaba desactivado en las células de Schwann. Modificaron el receptor CGRP eliminando RAMP1, uno de los dos componentes importantes del receptor, de las células de Schwann en el área facial de los ratones.
En ratones normales, la administración de CGRP hizo que la región facial fuera muy sensible, un indicador del dolor de migraña. Sin embargo, en ratones que carecían del receptor CGRP en las células de Schwann, el CGRP no provocó dolor. En un segundo experimento, los investigadores administraron capsaicina química que se encuentra en los chiles picantes. La capsaicina activa un canal de iones llamado TRPV1, que libera CGRP y generalmente causa dolor. Una vez más, la capsaicina no causó un dolor similar al de la migraña en ratones que carecían del receptor CGRP en las células de Schwann, lo que respalda aún más la idea de que el receptor CGRP en las células de Schwann desempeña un papel fundamental en el dolor de la migraña.
Usando humanos Schwann, los investigadores descubrieron lo que ocurre dentro de estas células para señalar el dolor. Descubrieron que cuando CGRP se une a su receptor en una célula de Schwann, el receptor se mueve hacia un compartimento dentro de la célula llamado endosoma. Dentro de los endosomas, el receptor CGRP continúa emitiendo señales durante períodos prolongados de tiempo. Esa señalización genera óxido nítrico, un mediador del dolor, que luego se libera de la célula de Schwann e interactúa con un canal iónico llamado TRPA1 en una neurona adyacente. TRPA1 excita la neurona y transmite señales de dolor.
Esta nueva comprensión de cómo se origina el dolor dentro de las células de Schwann les dio a los investigadores dos ideas para tratar el dolor de migraña: evitar que el receptor CGRP ingrese a los endosomas en primer lugar, o usar nanopartículas para enviar fármacos dirigidos al receptor CGRP en los endosomas.
Para mantener los receptores CGRP fuera de los endosomas, los investigadores inhibieron la clatrina y la dinamina, dos proteínas que son importantes para que las sustancias entren en las células. La inhibición de la clatrina y la dinamina redujo la señalización del dolor, lo que ofrece un objetivo prometedor para nuevos tratamientos para la migraña.
Los investigadores también bloquearon con éxito el dolor evocado por CGRP utilizando nanopartículas en las que encapsularon un fármaco de molécula pequeña que se une y bloquea el CGRP. receptor. Si bien la mayoría de los medicamentos solo alcanzan la superficie de las células, las nanopartículas pueden diseñarse para ayudar a que los medicamentos alcancen el endosoma dentro de una célula y liberar el medicamento una vez que llegue al lugar previsto. En las células de Schwann, las nanopartículas llevaron el fármaco a los endosomas y bloquearon el receptor CGRP, lo que inhibió fuertemente el dolor de migraña.
«Si bien el papel del CGRP en el dolor de la migraña es bien conocido, nuestro estudio es el primero en conectar directamente las células de Schwann con el dolor de la migraña. Ofrece nuevos enfoques potenciales para el tratamiento de la migraña basados en nuestra comprensión mejorada de cómo el dolor se señala desde dentro de los endosomas», dijo Bunnett.
Los investigadores están trabajando con varios socios, incluido el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de los Institutos Nacionales de Salud, para continuar estudiando el uso y la seguridad de la administración de fármacos con nanopartículas antes de que estos tratamientos puedan probarse en humanos.
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Nueva esperanza en la búsqueda de una cura para la migraña Más información: Las señales CGRP del endosoma de células de Schwann provocan alodinia mecánica periorbitaria en ratones, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-28204-z Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad de Nueva York Cita: El estudio revela cómo se generan y bloquean las señales de dolor de la migraña (2022, 3 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-reveals-migraine-pain-generatedand-blocked.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.