Eventos aberrantes de empalme de ARN en la leucemia linfoblástica aguda subyacen a la resistencia a la inmunoterapia
Un frotis de aspirado de médula ósea teñido con Wright de un paciente con leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras. Crédito: VashiDonsk/Wikimedia/CC BY-SA 3.0
El empalme aberrante de los ARN mensajeros que codifican el antígeno de superficie CD22 conduce a la regulación a la baja de esta proteína en la leucemia linfoblástica B pediátrica (B-ALL), lo que hace que las células malignas sean resistentes a los efectos del CD22 -inmunoterapias dirigidas, según un estudio reciente realizado por investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP). Los hallazgos podrían permitir a los oncólogos evaluar a nuevos pacientes para ver si sus células leucémicas contienen variantes de ARNm de CD22 empalmadas alternativamente, lo que podría revelar qué pacientes podrían no responder a las terapias anti-CD22 y necesitarían planes de tratamiento alternativos. El estudio fue publicado en Blood Cancer Discovery.
«Las células cancerosas a menudo evaden la inmunoterapia a través del llamado escape de antígenos, donde los objetivos de las células cancerosas ya no son visibles para el sistema inmunitario, incluso si este último se modifica para maximizar la potencia», dijo el coautor principal Andrei Thomas- Tikhonenko, Ph.D., Jefe de la División de Patobiología del Cáncer en CHOP y Profesor de Patología y Medicina de Laboratorio en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania. «A medida que más de estos enfoques de vanguardia se están convirtiendo en terapias de primera línea, es de suma importancia identificar a los pacientes con cáncer en el momento del diagnóstico que podrían no responder o desarrollar resistencia con el tiempo. Una forma de lograr esto es prestando mucha atención al ARN aberrante. eventos de empalme, como los descritos en nuestro estudio».
La inmunoterapia adoptiva, en la que se usa el propio sistema inmunitario del paciente para matar las células cancerosas, ha sido un gran avance en el tratamiento de la LLA-B. Particularmente eficaces son las terapias basadas en receptores de antígenos quiméricos (CAR), como tisagenlecleucel y axicabtagene ciloleucel. Estas terapias están dirigidas contra CD19, una proteína que se encuentra en abundancia en la superficie de las células B. Sin embargo, a pesar del éxito de estos tratamientos, cerca de la mitad de los pacientes con B-ALL tratados con inmunoterapia con células T CAR anti-CD19 recaen porque el CD19 desaparece de la superficie celular.
Como último recurso, estos pacientes a menudo se tratan con inmunoterapias dirigidas contra CD22, otra proteína de superficie exclusiva de las células B tanto normales como malignas. Cada vez más, estas inmunoterapias dirigidas a CD22, como el conjugado de anticuerpo y fármaco inotuzumab ozogamicina, también se utilizan como terapias de primera línea para tratar la B-ALL. Sin embargo, una fracción significativa de pacientes tratados con inotuzumab o células T CAR anti-CD22 también recaen con el tiempo. Al igual que con CD19, la pérdida del antígeno diana parece desempeñar un papel importante, pero los mecanismos responsables de la desaparición de CD22 aún no se conocen bien.
Sabiendo que la disminución de la proteína CD22 se produjo a pesar de la producción continua de ARNm de CD22, los investigadores sospecharon que los eventos de empalme alternativos podrían estar en juego, como había sido el caso de las recaídas de CD19 negativo. El empalme alternativo permite que un gen codifique múltiples proteínas cortando las secuencias de ARN en diferentes puntos e incluyendo u omitiendo distintos exones, las porciones codificantes del ARN. Aunque estudios anteriores habían demostrado que CD22 se somete a empalmes alternativos, el papel de estas isoformas de CD22 en el contexto de la inmunoterapia no se había caracterizado.
Usando secuenciación de ARN, el ex becario de hematología y oncología pediátrica de CHOP, Sisi Zheng, MD y sus colegas identificaron variaciones de empalme dentro de la transcripción de CD22 que prevalecen en B-ALL al comparar datos de más de 200 muestras de B-ALL con datos de múltiples donantes de médula ósea sanos. Identificaron numerosas variaciones de corte y empalme en las muestras de B-ALL, incluida una nueva isoforma que implica la omisión de los exones 5 y 6 de CD22 y varias variantes que implican la omisión del exón 2.
El equipo de investigación interdisciplinario luego caracterizó estas el papel potencial de las variantes en la resistencia a la inmunoterapia. Descubrieron que aunque la variante CD22 que separa los exones 5 y 6 aún puede localizarse en la superficie de las células B y mantener un dominio intracelular funcional, la omisión de estos exones da como resultado la pérdida de parte de la proteína contra la cual varios anticuerpos y los CAR se adjuntan. Como se anticipó, esto redujo la eficacia de ciertas inmunoterapias que se habían mostrado prometedoras en modelos preclínicos.
Además, los investigadores encontraron que la omisión del exón 2 disminuyó notablemente la expresión de todas las isoformas de la proteína CD22 y dificultó el reconocimiento por parte de todos los anticuerpos. , independientemente de sus sitios de unión. Como resultado, el inotuzumab provocó una destrucción inferior de las células leucémicas in vitro. Luego extendieron esta observación al estudio de muestras de B-ALL recidivantes de niños tratados con inotuzumab en el ensayo clínico de fase 2 del Children’s Oncology Group AALL1621. Los investigadores observaron que la isoforma CD22 que saltaba los exones 2 a 6 era frecuente en esta población de pacientes. En un caso, era la única isoforma de CD22 y, como era de esperar, el paciente no respondió al tratamiento con inotuzumab. En otro paciente, la omisión de exones CD22 fue moderada al comienzo del tratamiento, pero aumentó considerablemente a medida que la enfermedad avanzaba.
«Inotuzumab es un fármaco importante en nuestro arsenal de inmunoterapia para la LLA para niños y adolescentes con leucemia recidivante». y ahora se está evaluando en pacientes recién diagnosticados a través de ensayos clínicos de primera línea», dijo la coautora principal Sarah K. Tasian, MD, jefa del Programa de neoplasias malignas hematológicas en CHOP y profesora asociada de pediatría en la Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania. «Las variantes de CD22 identificadas en nuestro estudio pueden ser biomarcadores predictivos de la respuesta frente al fracaso del tratamiento con inotuzumab, así como proporcionar una justificación para la investigación de estrategias inmunoterapéuticas celulares y basadas en anticuerpos alternativas».
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El Seattle Children’s abre un ensayo de inmunoterapia de células T con CAR CD22 para niños y adultos jóvenes Más información: Sisi Zheng et al, Modulation of CD22 Protein Expression in Childhood Leukemia by Pervasive Splicing Aberraciones: implicaciones para las inmunoterapias dirigidas por CD22, Blood Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-21-0087 Proporcionado por Children’s Hospital of Philadelphia Cita: Los eventos de empalme de ARN aberrantes en la leucemia linfoblástica aguda subyacen a la resistencia a la inmunoterapia (4 de enero de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-aberrant-rna-splicing-events-acute.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.