Herramienta de aprendizaje automático de código abierto que conecta objetivos farmacológicos con reacciones adversas
Crédito: CC0 Public Domain
Un grupo multiinstitucional de investigadores dirigido por la Escuela de Medicina de Harvard y los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica ha creado un aprendizaje automático de código abierto herramienta que identifica las proteínas asociadas con los efectos secundarios de los medicamentos.
El trabajo, publicado el 18 de junio en la revista Lancet EBioMedicine, ofrece un nuevo método para desarrollar medicamentos más seguros mediante la identificación de posibles reacciones adversas antes de que los candidatos a fármacos lleguen a ensayos clínicos en humanos o ingresen al mercado como medicamentos aprobados.
Los hallazgos también ofrecen información sobre cómo el cuerpo humano responde a los compuestos farmacológicos a nivel molecular, tanto de manera deseada como no intencional.
«El aprendizaje automático no es una bala de plata para el descubrimiento de fármacos, pero sí creo que puede acelerar muchos aspectos diferentes en el difícil y largo proceso de desarrollo de nuevos medicamentos», dijo el coautor del artículo, Robert Ietswaart, investigador en genética en el laboratorio de Stirling Churchman en el Instituto Blavatnik en HMS. Churchman no participó en el estudio.
«Aunque no puede predecir todos los efectos adversos posibles, esperamos que nuestro trabajo ayude a los investigadores a detectar problemas potenciales desde el principio y desarrollar medicamentos más seguros en el futuro», dijo Ietswaart.
Los efectos secundarios de los medicamentos, conocidos técnicamente como reacciones adversas a los medicamentos, varían de leves a fatales. Pueden ocurrir cuando se toma un medicamento según lo prescrito o como resultado de dosis incorrectas, la interacción de múltiples medicamentos o el uso no indicado en la etiqueta (tomar un medicamento para algo diferente a lo que fue aprobado). Las reacciones adversas a medicamentos son responsables de 2 millones de hospitalizaciones en EE. UU. cada año, según el Departamento de Salud y Servicios Humanos, y ocurren durante el 10 al 20 por ciento de las hospitalizaciones, según los Manuales Merck.
Investigadores y atención médica Los proveedores han aplicado muchas tácticas durante décadas para evitar o al menos minimizar las reacciones adversas a los medicamentos. Pero debido a que un solo medicamento a menudo interactúa con múltiples proteínas en el cuerpo, no siempre limitado a los objetivos previstos, puede ser difícil predecir qué efectos secundarios, si los hay, puede generar un medicamento. Y si un fármaco termina causando una reacción adversa, puede ser difícil identificar cuál de sus objetivos proteicos podría ser el responsable.
En el nuevo estudio, los investigadores tomaron una base de datos existente de reacciones adversas a medicamentos notificadas y otra base de datos de 184 proteínas con las que se sabe que ciertos medicamentos interactúan a menudo. Luego construyeron un algoritmo informático para unir los puntos.
«Aprendiendo» de los datos, el algoritmo descubrió 221 asociaciones entre proteínas individuales y reacciones adversas específicas a medicamentos. Algunas eran conocidas y otras eran nuevas.
Las asociaciones indicaron qué proteínas probablemente representan dianas farmacológicas que contribuyen a efectos secundarios particulares y cuáles otras pueden ser espectadores inocentes.
Basado en lo que ha Ya «aprendido» y fortalecido por cualquier dato nuevo que los investigadores le proporcionen, el programa puede ayudar a los médicos y científicos a predecir si es probable que un nuevo candidato a fármaco cause un determinado efecto secundario por sí solo o cuando se combina con medicamentos particulares. El algoritmo puede ayudar con estas predicciones antes de que un fármaco se pruebe en humanos, basándose en experimentos de laboratorio que revelan con qué proteínas interactúa el fármaco.
La esperanza es aumentar la probabilidad de que un fármaco candidato resulte seguro para pacientes antes y después de que llegue al mercado.
«Esto podría reducir los riesgos que enfrentan los participantes del estudio durante los primeros ensayos clínicos en humanos y minimizar los riesgos para los pacientes si un medicamento obtiene la aprobación de la FDA y entra en uso clínico, » dijo Ietswaart.
Hack your side effects
El proyecto nació en un hackatón de ciencia cuantitativa organizado por los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica (NIBR) en 2018.
Laszlo Urban, jefe global de farmacología secundaria preclínica en NIBR, presentó algunos de los problemas que enfrenta su equipo al evaluar la seguridad de nuevos fármacos candidatos. Un grupo de estudiantes de posgrado y posdoctorados del área de Boston en el hackathon saltó para aplicar su conocimiento de ciencia de datos y aprendizaje automático.
La mayoría de las veces, los proyectos del hackathon terminan como ejercicios de aprendizaje, dijo Urban. En esta rara ocasión, sin embargo, una interacción fuerte y duradera de científicos inspirados de diferentes instituciones dio como resultado una aplicación novedosa publicada en una revista muy respetada, dijo.
Cuatro miembros del grupo original de hackathon se convirtieron en co- primeros autores del artículo: Ietswaart del HMS, Seda Arat del Laboratorio Jackson, Amanda Chen del MIT y Saman Farahmand de la Universidad de Massachusetts Boston. Arat ahora está en Pfizer. Otro miembro del equipo, Bumjun Kim de la Universidad Northeastern, es coautor. Urban se convirtió en el autor principal del artículo.
Para abordar el problema, el equipo construyó su algoritmo de aprendizaje automático y lo aplicó a dos grandes conjuntos de datos: uno de Novartis con información sobre las proteínas con las que interactúa cada uno de los 2000 medicamentos. con y uno de la FDA con 600.000 informes médicos de reacciones adversas a medicamentos en pacientes.
El algoritmo generó información estadísticamente sólida sobre cómo las proteínas individuales contribuyen a las reacciones adversas documentadas, dijo Ietswaart.
«Sugiere la respuesta fisiológica a la perturbación de una proteína en particular o el gen que la produce a nivel molecular», dijo.
Muchos de los resultados respaldaron observaciones previas, como que la unión a la proteína hERG puede causar problemas cardíacos. arritmias Hallazgos como este fortalecieron la confianza de los investigadores en que el algoritmo funcionaba bien.
Otros resultados, sin embargo, fueron inesperados.
Por ejemplo, el algoritmo sugirió que la proteína PDE3 está asociada con más de 40 reacciones adversas a medicamentos. Los médicos e investigadores saben desde hace años que los inhibidores de la PDE3, comunes en los tratamientos anticoagulantes para la insuficiencia cardíaca aguda, la prevención de accidentes cerebrovasculares y una complicación de un ataque cardíaco conocida como shock cardiogénico, pueden causar arritmias, recuentos bajos de plaquetas y niveles elevados de enzimas llamadas transaminasas, un posible indicador de daño hepático. . Pero no se sabía que apuntar a la PDE3 podría aumentar el riesgo de muchos otros efectos secundarios, incluidos algunos relacionados con los músculos, los huesos, el tejido conectivo, los riñones, el tracto urinario y el oído.
Hacia el futuro
El algoritmo también ofrecía predicciones sobre la probabilidad de que un fármaco en particular causara una determinada reacción adversa.
¿Cuán precisas eran esas nuevas predicciones? Para averiguarlo, los investigadores alimentaron su algoritmo con información actualizada. Hasta entonces, el programa había aprendido de las reacciones adversas a los medicamentos informadas hasta 2014. El equipo agregó informes recopilados desde 2014 hasta 2019, algunos de los cuales revelaron efectos secundarios que no se habían observado antes de determinados medicamentos.
Seguro suficiente, muchas de las predicciones no probadas previamente del algoritmo coincidían con los informes recientes del mundo real.
«Lo que parecían predicciones falsas positivas demostraron no serlo en absoluto cuando los nuevos informes estuvieron disponibles», dijo Ietswaart.
Para estar más seguro de que el algoritmo es confiable, el equipo comparó sus resultados con las etiquetas de los medicamentos, realizó una extracción de texto de la literatura científica y utilizó otras técnicas de validación.
Aunque los investigadores fortalecieron el modelo tanto como pudieron, todavía evalúa menos del 1 por ciento de los 20,000 genes en el genoma humano.
«Nuestro trabajo no es de ninguna manera una comprensión completa de los eventos adversos de los medicamentos porque muchos otros genes y las proteínas podrían contribuir para las cuales ningún ensayo es av medicamentos disponibles o no se han probado», dijo Ietswaart.
Los científicos pueden usar, mejorar y construir sobre el modelo, que se publica de forma gratuita en línea en https://github.com/samanfrm/ADRtarget.
«Este trabajo ha sido un espíritu colaborativo de ‘ciencia abierta’ y un esfuerzo de equipo», dijeron Ietswaart y Urban.
Explorar más
Se necesitan mayores esfuerzos para animar a los pacientes a notificar las reacciones adversas a los medicamentos Más información: EBioMedicine (2020). DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102837 Información de la revista: The Lancet , EBioMedicine
Proporcionado por la Escuela de Medicina de Harvard Cita: Herramienta de aprendizaje automático de código abierto que conecta objetivos farmacológicos con reacciones adversas (2020, 18 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-open-source-machine-tool-drug-adverse.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.