Identificada vía de señalización clave en la patogenia de la enfermedad de Paget
La imagen es un diagrama de los principales hallazgos del estudio. Crédito: Facultad de Ciencias Biológicas de la UCI
Investigadores de la Universidad de California, Irvine, en colaboración con sus colegas de Beijing, China, han obtenido nuevos conocimientos sobre el desarrollo de cánceres de piel malignos poco conocidos, conocidos colectivamente como enfermedad de Paget. El equipo identificó nuevos genes biomarcadores que se correlacionan altamente con la enfermedad de Paget. Luego, el grupo usó un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para atacar una de las características moleculares recientemente identificadas de la enfermedad de Paget, lo que llevó a síntomas clínicos notablemente mejorados en una pequeña cohorte de pacientes chinos. Sus resultados han sido publicados en línea en Cell Research.
«Este es un excelente ejemplo de cómo el análisis computacional sofisticado y las colaboraciones interdisciplinarias facilitan los descubrimientos biomédicos. La genómica unicelular se está convirtiendo en una importante herramienta emergente para delinear las maquinarias celulares y moleculares que codifican enfermedades, y recientemente la UCI ha dado un gran paso en este sentido. área de investigación de rápido crecimiento», dijo Qing Nie, coautor del estudio y profesor de canciller de matemáticas y biología celular y del desarrollo en la UCI.
La enfermedad de Paget son cánceres de piel raros. A nivel celular, estos cánceres se manifiestan con células grandes de aspecto ‘transparente’ fácilmente identificables, llamadas células de Paget. El origen de estas células cancerosas de aspecto único se encuentra actualmente en debate, pero su aparición en la piel es un marcador de características útil que ayuda con el diagnóstico de la enfermedad de Paget.
Se sabe muy poco sobre el funcionamiento subyacente de esta enfermedad y como era de esperar, no existen medicamentos conocidos que puedan ralentizar o revertir la afección de manera eficiente. El enfoque principal para tratar la enfermedad de Paget consiste en tratar de extirparla quirúrgicamente o destruirla con quimioterapia, radioterapia o ablación con láser, enfoques que no son muy efectivos y se asocian con la recurrencia de la enfermedad.
«Desarrollando una nueva comprensión de la ‘naturaleza molecular’ de la enfermedad de Paget sin duda descubrirá nuevos ‘genes de la enfermedad’. Al menos algunos de estos genes podrían ser el objetivo usando medicamentos que ya están aprobados por la FDA para afecciones no relacionadas. Este enfoque podría acelerar drásticamente el marco de tiempo de desarrollo de los medicamentos para la enfermedad de Paget», dijo Maksim Plikus, coautor del estudio y profesor asociado de desarrollo y biología celular en UCI.
Para estudiar cómo se desarrolla la enfermedad de Paget a nivel molecular, los investigadores con sede en Beijing e Irvine examinaron exhaustivamente las características genéticas de las muestras de tejido de la enfermedad de Paget de pacientes humanos usando una nueva técnica llamada single -Secuenciación de ARN celular. La técnica permite la identificación de todos los tipos de células existentes en función de sus genes únicos. Esto ayudó al equipo a identificar nuevos biomarcadores de enfermedades previamente no reconocidos pero prominentes. Uno de esos biomarcadores fue el gen llamado MSI1 o Musashi-1. Dentro de las células, MSI1 se une a muchas moléculas de ARN, regulando la forma en que codifican diversas proteínas.
Debido a que estudiar las funciones de los nuevos genes biomarcadores en humanos tiene limitaciones, el equipo de investigadores desarrolló nuevos ratones transgénicos, cuya piel fue hecho para tener altas cantidades de MSI1, imitando potencialmente la enfermedad de Paget humana. Sorprendentemente, solo después de unos días, estos ratones desarrollaron cambios prominentes en su piel que se parecían mucho a la enfermedad de Paget humana, incluida la formación de células similares a Paget grandes y de aspecto «claro». Estudios moleculares adicionales con el nuevo modelo descubrieron muchos más cambios genéticos previamente no apreciados que probablemente sean relevantes para los cánceres de la enfermedad de Paget en pacientes humanos.
Extrapolados de estudios en ratones mutantes, los científicos identificaron un cambio molecular específico, señalización mTOR altamente hiperactiva, que representa el objetivo mamífero de la rapamicina. La activación de mTOR se identificó previamente y de manera concluyente como una característica molecular clave de otros tipos de cáncer, incluidos ciertos cánceres intestinales.
Debido a que mTOR está tan involucrado en otras enfermedades, los medicamentos aprobados por la FDA, como la rapamicina, actualmente existen que bloquean eficientemente la señalización de mTOR. Usando esta información, los investigadores realizaron un estudio clínico a pequeña escala, en el que los pacientes con enfermedad de Paget fueron tratados tópicamente con crema de rapamicina. Unas pocas semanas de tratamiento con rapamicina dieron lugar a una respuesta clínicamente positiva en todos los pacientes incluidos, incluida una reducción del número de células de Paget; grosor de la epidermis en la piel lesionada; así como la morfología y organización de la epidermis se normalizó. Si bien este resultado es muy preliminar y claramente se necesita un estudio clínico a mayor escala, es alentador.
«Hemos hecho el emocionante descubrimiento de un nuevo gen que impulsa la patogenia de la enfermedad de Paget. En el En el futuro, queremos explorar más y descubrir nuevos reguladores genéticos de MSI1 para comprender mejor los impulsores moleculares aguas arriba de esta enfermedad rara pero debilitante», dijo el Dr. Christian F. Guerrero-Juarez, coautor del artículo y ADVANCE de Chancellor. Becaria postdoctoral de matemáticas y biología celular y del desarrollo en la UCI.
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El estudio proporciona información sobre el tratamiento óptimo de la enfermedad ósea de Paget Más información: Yongli Song et al, The Msi1-mTOR path drives the patogenesis of mamary extramamary’s Disease, Investigación celular (2020). DOI: 10.1038/s41422-020-0334-5 Información de la revista: Cell Research
Proporcionado por la Universidad de California, Irvine Cita: vía de señalización clave en la patogénesis de Enfermedad de Paget identificada (2020, 26 de junio) consultado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-key-pathway-pathogenesis-paget-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.