Investigadores identifican un mecanismo regulador clave en la inflamación
Una quemadura de control en la Universidad de California, Davis. Crédito: Kathy Keatley Garvey
Cada año, unas 10.000 víctimas de quemaduras en los Estados Unidos sufren una reacción inflamatoria aguda y mueren a causa de infecciones relacionadas con las quemaduras, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.
Ahora, un estudio recientemente publicado por un equipo de investigación del laboratorio del distinguido profesor Bruce Hammock, Universidad de California, Davis, y el Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati (UCCoM), ha identificado un mecanismo regulador clave en la inflamación que puede conducir a nuevos objetivos para resolver esa inflamación y la inflamación de pacientes con sepsis, cáncer y COVID.
En una investigación publicada en la edición actual de Proceedings of the National Academy of Sciences, los científicos anunciaron que han descubierto un vía que regula la respuesta inmune después de una infección o lesión, como quemaduras. La desregulación de esta vía podría diferenciar a aquellos que están en riesgo de sepsis fatal o ayudar a identificar objetivos para resolver esta inflamación no regulada.
«Estamos muy entusiasmados con la hallazgos de este artículo y los impactos de gran alcance que podría tener en la comprensión de un paso regulador clave en la respuesta inmunitaria», dijo el coautor principal e investigador Cindy McReynolds del laboratorio Hammock y directora de investigación en EicOsis, una empresa con sede en Davis fundada por Hammock. Hammock, el autor correspondiente de la publicación, ha estado involucrado en la investigación de enzimas durante más de 50 años.
El equipo de ocho miembros, usando un modelo de roedor, descubrió que los metabolitos del ácido linoleico formados por la enzima, la epóxidohidrolasa soluble (sEH), impulsan la inflamación nociva después de una lesión. Estos metabolitos, conocidos como mediadores lipídicos, regulan la inflamación, la presión arterial y el dolor. Los medicamentos que inhiben estas enzimas EHenzyme y resuelven la inflamación podrían conducir a un mejor resultado para el paciente.
«Nuestro trabajo anterior identificó que estos mismos mediadores lipídicos estaban regulados al alza en infecciones graves por COVID, y ahora estamos descubriendo que estos compuestos juegan un papel en la modulación de la respuesta inmunitaria para que el cuerpo no pueda combatir las infecciones o responder adecuadamente al trauma sin provocar una reacción exagerada potencialmente fatal», dijo McReynolds, quien tiene un doctorado en farmacología y toxicología de UC Davis.
» Esta desregulación tiene consecuencias fatales en enfermedades graves como la COVID, el cáncer, la sepsis, las quemaduras, donde las tasas de mortalidad pueden llegar al 40 por ciento en los casos graves”, dijo. «La comprensión de estas vías puede ayudar a identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar una enfermedad grave o identificar nuevos objetivos terapéuticos para el tratamiento».
«El desequilibrio inmunológico que vemos en muchos casos de quemaduras graves, traumatismos y sepsis plantea un enorme desafío ya que carecemos de la comprensión de cómo diagnosticarlo y tratarlo», dijo el coautor principal, el Dr. ChristianBergmann, anteriormente en el Departamento de Cirugía de UCCoM y ahora con sede en Alemania en el Departamento de Cirugía de Trauma, Cirugía de Mano, Plástica y Reconstructiva de la Universidad de Ulm. «Con este trabajo, revelamos un mecanismo importante sobre cómo las células inmunitarias son desactivadas funcionalmente por los metabolitos del ácido linoleico derivados de sEH».
«Los compuestos naturales que estamos estudiando en este artículo son los metabolitos del ácido linoleico (LA), un ácido graso esencial El ácido que el cuerpo necesita en cantidades muy pequeñas para sobrevivir y solo está disponible a través de la dieta», explicó McReynold. «En concentraciones más bajas, estos metabolitos son necesarios para regular la termogénesis y la salud del corazón, pero promueven la inflamación en concentraciones más altas. El LA es más estable y mucho más económico que los ácidos grasos poliinsaturados de cadena más larga, por lo que los alimentos muy procesados tienen un mayor contenido de LA para aumentar la vida útil. Además, las prácticas agrícolas, como la alimentación de animales con dietas a base de maíz, han aumentado el LA en carnes y productos lácteos».
«Como resultado, estamos consumiendo la mayor cantidad de ácido linoleico y tenemos la concentración más alta registrada de LA en nuestro tejido graso en historia humana», dijo McReynolds. «A medida que nuestros cuerpos responden al estrés o la enfermedad, metabolizamos LA en los metabolitos reguladores que se monitorearon en este documento. En concentraciones más altas, el sistema inmunitario no pudo responder adecuadamente a la infección, lo que promovió una respuesta inmunitaria sostenida. Estas observaciones son importantes en enfermedades provocadas por la inflamación, como la sepsis y la COVID, pero también podría ser importante para comprender el aumento de enfermedades crónicas que estamos viendo en nuestra población».
La investigación, titulada «Metabolitos derivados de sEH del ácido linoleico impulsan la inflamación patológica mientras Key Innate Immune Cell Function in Burn Injury», es coautor de DebinWan, anteriormente del laboratorio Hammock y ahora científico en Escape Bio, San Francisco; NalinSinghof the Hammock lab; y tres investigadores de la UCCoM: Charles Caldwell, profesor y director de la División de Investigación del Departamento de Cirugía; Dorothy Supp, profesora adjunta del Departamento de Cirugía y miembro del personal científico del Shriners Children’s Ohio; y HollyGoetzman, asistente principal de investigación en el laboratorio de Caldwell.
«El dolor crónico es una enorme carga emocional y económica para más de 100 millones de personas solo en los Estados Unidos», dijo el coautor Hammock, quien tiene un cita con el Departamento de Entomología y Nematología y el Centro Integral de Cáncer de UC Davis. «El dolor extremo y mal tratado que observé como oficial médico que trabajaba en una clínica de quemados en el ejército es un factor importante para traducir la investigación de laboratorio para ayudar a los pacientes con dolor intenso y en riesgo de sepsis». Otra gran influencia: su madre sirvió 15 años como enfermera en un centro de quemados de un hospital infantil, atendiendo a cientos de pacientes.
Hammock fundó EicOsis en diciembre de 2011 para avanzar en tratamientos orales novedosos, seguros y efectivos para pacientes que sufren de dolor. e inflamación. TheLLC está desarrollando una nueva clase de analgésicos orales no narcóticos basados en la inhibición de la enzima epóxido hidrolasa soluble. Se están realizando ensayos clínicos en humanos para probar el candidato a fármaco, EC5026, una molécula pequeña de primera clase que inhibe potentemente la sEH. Estos inhibidores de EH ya han demostrado ser efectivos para el dolor inflamatorio y neuropático en animales, sin reacciones adversas o adictivas aparentes.
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Posible ‘eslabón perdido’ detectado en pacientes con COVID-19 Más información: Christian B. Bergmann et al, metabolitos derivados de sEH del ácido linoleico provocan inflamación patológica mientras deterioran función de las células inmunitarias innatas en las lesiones por quemaduras, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2022). DOI: 10.1073/pnas.2120691119 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por UC Davis Cita: Los investigadores identifican un mecanismo regulador clave en la inflamación (2022 , 21 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-key-regulatory-mechanism-inflammation.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.