Investigadores refinan el tratamiento experimental con profármacos del neuroblastoma de alto riesgo
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Un nuevo estudio realizado por investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) muestra que vincular un profármaco que destruye tumores con un transportador macromolecular del La familia de poloxámeros mejora la retención del fármaco en tumores de neuroblastoma resistentes al tratamiento, lo que lleva a una regresión tumoral rápida y respuestas terapéuticas duraderas en varios modelos preclínicos. Los hallazgos se publicaron recientemente en The Federation of American Societies for Experimental Biology Journal.
A pesar de la terapia agresiva, menos de la mitad de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo sobreviven. Algunos tumores son inherentemente resistentes al tratamiento, debido a la sobreexpresión de transportadores celulares que bombean fármacos fuera de las células tumorales como mecanismo de defensa, evitando que los fármacos destruyan el tumor. Alternativamente, las células tumorales pueden adquirir resistencia a los medicamentos después de un tratamiento intensivo como resultado de mutaciones que causan la disfunción de los genes supresores de tumores, como TP53.
Para sortear estos desafíos, los investigadores de CHOP desarrollaron un profármaco ligado a polímeros, un medicamento que es inerte hasta que el cuerpo lo convierte en un fármaco farmacológicamente activo. El fármaco activo, SN22, pertenece a una familia de camptotecinas, compuestos conocidos por promover la muerte de células que se dividen rápidamente y, por lo tanto, destruir tumores. Otras camptotecinas, como el irinotecán y el topotecán, se han usado para tratar diferentes tipos de cáncer, pero tienen efectos secundarios graves en los tejidos sanos y, a menudo, son ineficaces contra enfermedades de alto riesgo porque los tumores son intrínsecamente resistentes al fármaco o desarrollar resistencia con el tiempo. Sin embargo, SN22 se optimizó estructuralmente, por lo que tiene ventajas sobre estas otras camptotecinas. No es reconocido por los transportadores que bombean otros fármacos fuera de las células, lo que les permite ingresar, permanecer y eliminar las células tumorales con mucha más eficacia. También está diseñado para evitar los efectos secundarios que limitan la dosis que a menudo se encuentran con el irinotecán.
En estudios anteriores, el equipo de investigación dirigido por Michael Chorny, Garrett Brodeur e Ivan Alferiev creó un profármaco que se dirige a un ensayo clínico de fase 1 dirigido por Peel Therapeutics, donde cuatro residuos de SN22 se unieron a través de un enlace rompible a un portador de polietilenglicol. En el estudio más reciente, los investigadores investigaron la vinculación de SN22 con un copolímero de bloque de polialquilenglicol biocompatible de la familia Poloxamer (Pluronic), que predijeron permitiría que el tratamiento circule en la sangre por más tiempo, mejorar la absorción por las células cancerosas y extender el tiempo de exposición terapéutica del fármaco bioactivo en el tumor. En esencia, el portador de poloxámero disfrazaría el fármaco activo como un caballo de Troya, lo que permitiría que el tumor absorbiera el SN22 y esto, a su vez, conduciría a una muerte rápida y robusta de las células tumorales. Sorprendentemente, al integrar varias mejoras de diseño, los investigadores demostraron que este profármaco no solo promueve la muerte celular con alta eficiencia, sino que también protege los tejidos sanos de efectos secundarios graves, como diarrea intratable y recuentos sanguíneos bajos.
El los investigadores probaron este profármaco en tres modelos preclínicos de neuroblastoma impulsado por MYCN, un protooncogén asociado con una enfermedad de alto riesgo: 1) un modelo tumoral establecido utilizando una línea celular de neuroblastoma derivada de un tumor antes de cualquier tratamiento y conservando la mayor parte de su sensibilidad al fármaco; 2) otra resistencia a múltiples fármacos en reproducción adquirida después de varias rondas de tratamiento; y 3) un modelo de ratón modificado genéticamente en el que el tumor sobreexpresa tanto MYCN como la bomba de salida del fármaco, lo que simula un neuroblastoma humano intrínsecamente resistente a los fármacos.
El profármaco ligado al poloxámero logró una exposición tumoral prolongada al bioactivo SN22 a niveles al menos 40 veces más altos que los niveles requeridos para destruir las células tumorales, mientras que el tratamiento convencional con irinotecan mostró solo cantidades mínimas del fármaco en el tumor después de 24 horas. La exposición aumentada y duradera a SN22 después de cuatro dosis semanales del profármaco condujo a la rápida desaparición de los tumores de neuroblastoma en todos los modelos probados, incluidos aquellos con resistencia intrínseca y adquirida a múltiples fármacos. En muchos casos, hubo regresión tumoral completa sin rebrote incluso varios meses después de la última dosis administrada del profármaco.
«Nuestros resultados demuestran que al ajustar el portador polimérico en nuestro profármaco, podemos aprovechar al máximo de la farmacología única de SN22 y hacer posible una regresión tumoral rápida y respuestas terapéuticas duraderas en modelos de neuroblastoma amplificado con MYCN recién diagnosticado y recidivante», dijo Michael Chorny, Ph.D., investigador del Children’s Hospital of Philadelphia y autor principal de el estudio. «La capacidad del SN22 ligado a poloxámero para extender notablemente la supervivencia y superar los mecanismos que gobiernan la resistencia a los medicamentos en diferentes fases de la enfermedad refractaria es un paso importante para abordar la necesidad urgente de estrategias terapéuticas más sólidas y efectivas contra los tumores de alto riesgo».
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Nuevo tratamiento desarrollado muestra éxito en tumores sólidos de alto riesgo Más información: Ivan S. Alferiev et al, Poloxamerlinked prodrug of a topoisomerase I inhibitor SN22 muestra eficacia en modelos de neuroblastoma de alto riesgo con quimiorresistencia primaria y adquirida, The FASEB Journal (2022). DOI: 10.1096/fj.202101830RR Información de la revista: FASEB Journal
Proporcionado por Children’s Hospital of Philadelphia Cita: Los investigadores refinan el tratamiento experimental con profármacos del neuroblastoma de alto riesgo (2022 , 14 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-refine-experimental-prodrug-treatment-high-risk.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.