La arginina es un posible fármaco modificador de la enfermedad por poliglutamina

Fig. 1 Cambio conformacional de las proteínas poliglutaminas en las enfermedades poliglutamínicas y el efecto de la arginina como estabilizador de la conformación proteica. Credit: Brain

La ataxia espinocerebelosa familiar (SCA), la enfermedad de Huntington y la atrofia muscular espinal y bulbar son enfermedades neurodegenerativas hereditarias. Debido a su patogenia molecular similar, también se denominan enfermedades de poliglutamina (polyQ). Los tratamientos actuales para estas enfermedades solo se enfocan en la mejoría sintomática, ya que los enfoques modificadores de la enfermedad siguen siendo una necesidad clínica no satisfecha. Ahora, investigadores de la Universidad de Osaka, el Centro Nacional de Neurología y Psiquiatría y la Universidad de Niigata han identificado el aminoácido natural arginina como un nuevo enfoque potencial para atenuar los síntomas, así como la patogénesis molecular de las enfermedades poliQ. En un nuevo estudio publicado en Brain, muestran cómo la arginina mejoró los síntomas neurológicos cuando se administró a ratones con enfermedades poliQ antes e incluso después de la aparición de los síntomas.

Las enfermedades PolyQ son causadas por una expansión anormal de una secuencia de ADN específica que consta de tres bases: citosina, adenina y guanina (CAG). En ciertos genes que son importantes para la función neuronal normal, CAG puede aparecer consecutivamente varias veces. El número de repeticiones de CAG varía entre individuos y diferentes genes neuronales, pero si la repetición ocurre con demasiada frecuencia, la función de la proteína que se construye a partir del gen puede verse gravemente afectada. Si bien un mayor número de repeticiones de CAG da como resultado el mal plegamiento y la agregación de proteínas con daño simultáneo a las células nerviosas, aún no se ha desarrollado un medicamento que realmente detenga este proceso de neurodegeneración.

«No podemos curar a los pacientes con enfermedades de poliglutamina. En cambio, hemos tenido que recurrir a la terapia sintomática como la única opción médica», dice el autor correspondiente del estudio, Yoshitaka Nagai. «El objetivo de nuestro estudio era encontrar un nuevo fármaco modificador de la enfermedad por poliglutamina».

Para lograr su objetivo, los investigadores recurrieron a chaperonas químicas, moléculas que facilitan el plegamiento adecuado de proteínas, para evitar la acumulación -up de agregados de proteínas. Al seleccionar una serie de chaperonas químicas por su capacidad para prevenir la agregación de proteínas en un tubo de ensayo, descubrieron que la arginina, un aminoácido natural, tenía el efecto inhibidor más fuerte sobre la agregación de proteínas. En un conjunto separado de experimentos con células vivas, los investigadores descubrieron que la arginina también podía prevenir la formación agregada de proteínas polyQ.

• Fig. 2 La arginina suprime la degeneración ocular compuesta de la mosca modelo SCA3 (MJDtr-Q78(S)). La expresión de una proteína poliglutamina expandida conduce a la degeneración neuronal en el ojo compuesto de la mosca modelo SCA3 (arriba a la derecha) en comparación con la mosca de control de tipo salvaje (arriba a la izquierda). La administración de arginina suprime esta degeneración ocular compuesta (abajo). Crédito: Cerebro
• Fig. 3 La arginina suprime la degeneración neuronal en el cerebelo de ratones modelo SCA1. Los ratones modelo SCA1 desarrollan la degeneración de las células de Purkinje, una de las poblaciones de células neuronales en el cerebelo (izquierda, los asteriscos muestran regiones con degeneración de células de Purkinje). La administración de arginina alivia la degeneración de las células de Purkinje (derecha). Crédito: Brain

«Estos hallazgos muestran cómo la arginina podría aliviar los efectos perjudiciales de la formación de agregados de poliQ», dice el autor principal del estudio, Eiko Minakawa. «Luego, queríamos saber si la arginina podría ralentizar o detener la progresión de diferentes enfermedades poliQ en los organismos vivos».

Para probar el potencial terapéutico de la arginina, los investigadores utilizaron modelos de ratón bien establecidos de espinocerebeloso familiar. ataxia y atrofia muscular espinal y bulbar. Cuando se añadió a su agua potable antes de la aparición de los síntomas, la arginina inhibió la agregación de proteínas polyQ, así como suprimió el deterioro motor y la neurodegeneración de los ratones. Curiosamente, incluso después de la aparición de los síntomas neurológicos, la arginina pudo mejorar los efectos perjudiciales de la ataxia espinocerebelosa familiar.

«Estos son resultados sorprendentes que muestran cómo la arginina tiene potencial terapéutico para la ataxia espinocerebelosa familiar, que hasta la fecha ha sido una enfermedad incurable», dice Nagai. «Nuestro próximo objetivo es realizar ensayos clínicos para utilizar la arginina como una terapia novedosa para las enfermedades poliglutamínicas, incluidas las ataxias espinocerebelosas».

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AQAMAN apunta a las enfermedades neurodegenerativas raras Más información: Eiko N Minakawa et al. La arginina es un modificador de enfermedad para modelos de enfermedad polyQ que estabiliza la conformación de la proteína polyQ, Brain (2020). DOI: 10.1093/brain/awaa115 Información del diario: Cerebro

Proporcionado por la Universidad de Osaka Cita: La arginina es un fármaco potencialmente modificador de la enfermedad por poliglutamina (2020, mayo 25) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-arginine-potential-disease-modifying-drug-polyglutamine.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.