La electroporación con interleucina-12 puede sensibilizar los melanomas «fríos» a las inmunoterapias
La combinación de la electroporación intratumoral del ADN de la interleucina-12 (IL-12) (tavokinogene telseplasmid, o TAVO) con el inhibidor del punto de control inmunitario pembrolizumab (Keytruda) condujo a resultados clínicos respuestas en pacientes con melanoma avanzado inmunológicamente inactivo, según los resultados de un ensayo de fase II publicado en Clinical Cancer Research, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.
«La inhibición del punto de control inmunitario se ha convertido en un tratamiento común de primera línea para el melanoma en los últimos años», dijo Adil Daud, MD, profesor clínico en la Universidad de California en San Francisco (UCSF) y director de investigación clínica del melanoma en la UCSF Helen Centro integral de cáncer de la familia Diller. «Sin embargo, aproximadamente el 40 por ciento de los melanomas se consideran ‘fríos’, lo que significa que carecen de suficiente infiltración de células inmunitarias dentro del tumor y, por lo tanto, tienen una respuesta deficiente a esta terapia». Se estima que solo del 12 al 15 por ciento de los melanomas «fríos» responden a la inhibición del punto de control inmunitario, agregó Daud. «La gran pregunta en el campo es cómo convertir estos melanomas ‘fríos’ en ‘calientes’ que respondan a la inhibición del punto de control inmunitario».
En este ensayo de fase II de un solo brazo, Daud y sus colegas examinaron el impacto del tratamiento de pacientes con melanomas «fríos» con una combinación del inhibidor del punto de control inmunitario pembrolizumab y un plásmido de ADN que codifica IL-12 (TAVO). IL-12 es una citocina que desencadena el reclutamiento de células inmunitarias. Para ayudar a reducir las toxicidades asociadas con la administración sistémica de IL-12, Daud y sus colegas usaron electroporación para administrar TAVO directamente en las lesiones de melanoma.
El ensayo inscribió a 23 pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico que tenían lesiones accesibles y que estaban se predijo que responderían mal a pembrolizumab, según la proporción de células inmunitarias con puntos de control positivos en sus tumores. Los pacientes se sometieron a electroporación TAVO los días 1, 5 y 8 de cada ciclo de seis semanas y recibieron pembrolizumab cada tres semanas. Los pacientes permanecieron en tratamiento hasta que se confirmó la progresión de la enfermedad, hasta dos años.
Se observaron respuestas en nueve de 22 pacientes evaluables, para una tasa de respuesta objetiva del 41 por ciento. Treinta y seis por ciento de los pacientes experimentaron una respuesta completa. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,6 meses y la mediana de supervivencia general no se alcanzó después de una mediana de seguimiento de 19,6 meses. Además de la regresión de las lesiones electroporadas, también se observó regresión en el 29,2 por ciento de las lesiones no tratadas. Las respuestas en las lesiones no tratadas pueden deberse a la proliferación y circulación de células inmunitarias específicas del cáncer por todo el cuerpo, explicó Daud.
Los efectos adversos de grado 3 o superior fueron limitados e incluyeron dolor, escalofríos, sudores y celulitis, además de las toxicidades típicamente observadas con pembrolizumab solo, anotó Daud.
Al examinar muestras de tejido antes y después del tratamiento, Daud y sus colegas encontraron que el tratamiento combinado aumentó la cantidad de células inmunitarias en el microambiente tumoral , en comparación con los niveles de referencia. Este aumento se observó tanto para respondedores como para no respondedores; sin embargo, los que no respondieron también tenían un mayor número de células inmunosupresoras. Los análisis de expresión génica revelaron que el tratamiento combinado condujo a una regulación al alza de los genes de activación inmunitaria en las células tumorales de los pacientes. Además, el tratamiento aumentó la cantidad de células inmunitarias en proliferación en la sangre periférica tanto de los respondedores como de los no respondedores, lo que indica la activación de una respuesta inmunitaria sistémica.
«La combinación de pembrolizumab con electroporación TAVO mejoró las respuestas de estos pacientes que se predijo que tendrían respuestas muy deficientes a la inhibición del punto de control inmunitario con un solo agente», dijo Daud.
«Al usar la electroporación para administrar TAVO localmente, pudimos evitar muchas de las toxicidades asociadas con la administración sistémica de IL-12, sin dejar de logrando respuestas clínicas e induciendo la infiltración de células inmunitarias en lesiones de melanoma tratadas y no tratadas», agregó Daud.
Con base en estos hallazgos, el trabajo en curso de Daud y sus colegas tiene como objetivo comprender cómo inducir respuestas en los pacientes que no no responde a la combinación de TAVO y pembrolizumab. Además, Daud y sus colegas están realizando actualmente un estudio de fase II de TAVO intratumoral más pembrolizumab en pacientes que han progresado con pembrolizumab o nivolumab. Daud también está interesado en examinar el impacto de la terapia combinada para otros tipos de tumores «fríos», incluido el cáncer de mama.
«Si bien nuestros resultados son prometedores, una limitación clave de este enfoque es que aproximadamente el 60 por ciento de los los pacientes seguían sin responder», explicó Daud. Una limitación adicional es que la electroporación no sería una opción para pacientes con lesiones inaccesibles.
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La inhibición de HDAC puede combatir la resistencia a la terapia anti-PD-1 en pacientes con melanoma Más información: Clinical Cancer Research (2020). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2217 Información de la revista: Clinical Cancer Research
Proporcionado por la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer Cita: electroporación de interleucina-12 puede sensibilizar los melanomas ‘fríos’ a las inmunoterapias (6 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-interleukin-electroporation-sensitize-cold-melanomas.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.