La informática permite que las células inmunitarias maten el cáncer
En la representación de este artista, un componente del sistema inmunitario humano conocido como célula T, en la posición inferior izquierda, ataca a una célula cancerosa, en la parte superior derecha. Crédito: Lim Lab
Una de las nuevas terapias contra el cáncer más prometedoras involucra la ingeniería de células del propio sistema inmunitario del cuerpo para atacar los tumores, pero ajustar esos atacantes para preservar los tejidos sanos ha sido un desafío. Ahora, una colaboración de científicos informáticos y bioingenieros ha producido una forma de seleccionar objetivos con el mismo tipo de lógica que impulsa a las computadoras, prometiendo tratamientos que son más seguros y más ampliamente efectivos.
En un artículo publicado en la revista Cell Systems, científicos informáticos de la Universidad de Princeton y la Fundación Simons colaboraron con investigadores de la Universidad de California-San Francisco para estudiar qué sucedería si las células inmunitarias asesinas, un tipo de células T, se equipado con la capacidad de reconocer lógicamente varios marcadores combinatorios de cáncer. Las células modificadas atacarían solo si encontraran una combinación específica, como los marcadores A y B, pero no el marcador C. Los resultados mostraron una mejora significativa en la capacidad de las células T para matar una amplia variedad de células tumorales mientras evitan los tejidos sanos.
Ruth Dannenfelser, quien obtuvo su Ph.D. en informática en Princeton, ahora es científica de datos en la Universidad de Rice.
La investigación demuestra que es posible superar lo que parecía una compensación fundamental, dijo Ruth Dannenfelser, la primera autora del artículo, cuyo trabajo sobre el tema de fue parte de su Ph.D. investigación en ciencias de la computación en Princeton. «De todas las muestras de cáncer de un tipo de tumor determinado, ¿a cuántas de ellas afecta realmente la terapia?» dijo Dannenfelser, ahora científico de datos en la Universidad de Rice. «Puede tener algo que sea realmente específico, pero que potencialmente se dirija solo a unas pocas células cancerosas en lugar de matarlas a todas en un paciente. O puede tener algo que ataque a todas las células cancerosas y sea ampliamente útil para muchos pacientes, pero también destruyen potencialmente muchos tejidos normales». Incluso dentro del tumor de un solo paciente, las células cancerosas suelen ser tan diversas que las terapias de células T dirigidas, conocidas como terapias CAR-T, matan solo una fracción de ellas.
En su artículo, los investigadores abordaron este tema. desafío y mostró numerosas combinaciones prometedoras de marcadores de superficie celular, conocidos como antígenos, que se dirigen a una amplia gama de tumores y dejan los tejidos sanos solos. Particularmente prometedoras fueron las combinaciones de antígenos tumorales que ya se estaban probando en ensayos clínicos combinados con otros nuevos descubiertos mediante técnicas de aprendizaje automático. Para demostrar la prueba del principio, los investigadores programaron una de las combinaciones que descubrieron en las células T humanas y las probaron en el laboratorio contra el carcinoma de células renales, un tipo de cáncer de riñón. El tratamiento fue muy eficaz contra las células cancerosas, pero no atacó las células sanguíneas sanas ni las células pulmonares que también portan uno de los antígenos, pero no ambos.
Un desafío clave en el diseño de terapias contra el cáncer es distinguir entre células sanas ( representadas como círculos) y células cancerosas (triángulos). Los investigadores programaron células inmunitarias humanas con una lógica similar a la de una computadora para tomar «decisiones» basadas en combinaciones de marcadores que pueden aparecer en tejidos sanos, como el pulmón o el colon, o en tumores. En este ejemplo, el uso de los marcadores A o B solos captura tanto las células sanas como las cancerosas, mientras que combinarlos apunta solo a las células cancerosas en la parte superior derecha del último panel. Imagen cortesía de Ruth Dannenfelser. Crédito: Universidad de Princeton
El nuevo método reúne dos importantes líneas de investigación. Los investigadores de la UCSF, dirigidos por el bioingeniero Wendell Lim, han sido pioneros en los métodos para programar las células T para que utilicen la lógica booleana, las combinaciones de «y» o «o» y «no» que son la base de todas las operaciones informáticas, que esencialmente convierten a las células en pequeños dispositivos informáticos. Investigadores del Centro Lewis-Sigler de Genómica Integrativa de Princeton y del Instituto Flatiron de la Fundación Simons, dirigidos por la científica informática Olga Troyanskaya, aplican técnicas de aprendizaje automático para modelar procesos biológicos complejos y estados patológicos, incluido el análisis de datos a gran escala del genoma. .
«La combinación de bioingeniería celular y ciencia de datos es excepcionalmente poderosa», dijo Troyanskaya. «La integración de estos campos nos permite aprovechar las grandes colecciones de datos moleculares para proponer combinaciones de marcadores que pueden dirigir con precisión estas células T de ingeniería avanzada al cáncer, evitando las células normales».
Dannenfelser dijo que la innovación clave es la capacidad de su algoritmo para clasificar de manera eficiente un gran número de posibles combinaciones de antígenos, priorizando las que probablemente logren una amplia efectividad contra tipos de cáncer específicos con un efecto mínimo en las células sanas. El grupo comenzó con 2.358 moléculas de antígenos presentes en la superficie de las células y accesibles a las células inmunitarias que buscan dichas moléculas. Combinar pares de esos antígenos en comandos lógicos como «atacar solo células con A y B» o «atacar solo células con A y no B» daría como resultado más de 2,5 millones de combinaciones. Agregar un tercer antígeno a la lógica aumentaría las posibles operaciones lógicas a más de 2 mil millones. Los algoritmos compararon todas las combinaciones para 33 tipos de tumores, probando su potencial para evitar apuntar a 34 tejidos principales sanos.
«Para cada tipo de tumor, evaluamos todas las combinaciones posibles por su potencial de discriminación», dijo Dannenfelser. «Esa es la parte genial de nuestro método; si intentara hacer esto a mano, simplemente no hay manera».
Es demasiado pronto para saber si alguna de las combinaciones que encontró el grupo sería un buen tratamiento contra el cáncer, pero el método brinda a los investigadores farmacéuticos una poderosa herramienta para iniciar el proceso. Los fabricantes de terapias de células T podrían probar rápidamente combinaciones prometedoras en células y luego pasarlas a estudios en animales para una mayor investigación, dijo Dannenfelser.
«Este trabajo realmente nos está ayudando a diseñar células terapéuticas candidatas clínicas de una manera mucho más enfoque sistemático», dijo Lim. «El espacio de posibilidades es demasiado grande para construir y probar células T para cada combinación posible. Este algoritmo hace que el problema de diseñar células terapéuticas de precisión sea mucho más manejable, rentable y realista».
El laboratorio Lim Desde entonces, ha demostrado cómo múltiples sensores de antígenos moleculares pueden conectarse en cadena para crear muchos circuitos complejos de reconocimiento de cáncer. Su sistema, descrito en un artículo en Science el 27 de noviembre, se puede usar de manera «plug and play» para crear células T con circuitos lógicos personalizados que reconocen con precisión las células enfermas.
La perspectiva de Los nuevos tratamientos que surgen de su investigación son emocionantes para Dannenfelser, quien comenzó la escuela de posgrado sin saber si estaba interesada en seguir la investigación como carrera. Se inscribió en un programa de maestría en el Departamento de Computación porque no estaba segura de querer obtener un doctorado. A medida que avanzaba, la cultura de apoyo del laboratorio Troyanskaya la ayudó a seguir adelante.
«Olga es una gran mentora porque te da algunas instrucciones, pero realmente te deja tomar las riendas», dijo Dannenfelser, quien ahora trabaja en el laboratorio de Vicky Yao, profesora asistente en Rice y también ex miembro del grupo Troyanskaya. Cuando Troyanskaya y Lim de la UCSF quisieron colaborar, el trabajo de encontrar mejores combinaciones de antígenos recayó en Dannenfelser. «Me emparejó con Wendell y dijo: ‘Anímate y mira lo que puedes encontrar'». Ruth Dannenfelser et al. Poder discriminatorio del reconocimiento de antígeno combinatorio en terapias de células T contra el cáncer, Cell Systems (2020). DOI: 10.1016/j.cels.2020.08.002 Información de la revista: Cell Systems
Proporcionado por la Universidad de Princeton Cita: La computación empodera a las células inmunitarias para matar el cáncer (2020, 1 de diciembre) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-12-empowers -immune-cells-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Además de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.